一致性评价中辅料问题的理解与分析
来源: 生物医药工程智库/BOPUZHIKU1314
对于注射用辅料的研究和标准，中国药典逐渐加大收载力度和提升标准要求。由于辅料与注射剂的安全性密切相关，2015版中国药典已收录了23个注射用辅料，未来还要增加一些。目前很多公布的药用辅料在命名中规格是不体现的，级别是体现的，需关注区分。④ 需要有相应的质量标准进行质控，质量标准可以企业自行拟定，如果中国药典中已有标准，应采用该标准进行控制，也可参照主流国家药典中的标准。⑤特殊注射剂可能要通过动物实验来确定辅料的安全性，而且替代方案、替代技术要建立起来。辅料更应与原料、包材整体关联研究安全性、有效性、稳定性和质量可控性，依从性方面可不作为主要研究内容。
注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%~105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。其中，对于辅料相同，也是有一定要求的——规格相同，但参比制剂中辅料的规格难以确定，理论上辅料的纯度高，细菌内毒素水平低，风险会减小。过量投料的问题，要参考ICH Q8的要求来进行。原则上不希望注射剂过量投料，但在装量上可参照中国药典的要求有一定过量，以消除抽取溶液时残留部分对给药剂量准确性产生的影响。
质量标准问题，中国药典标准首先应要遵循。如中国药典未收载公布，需辅料企业自行拟定，进行选择时应考虑考察标准适用性—项目设置的合理性、方法适用性、限度合理性及样品是否符合标准等。辅料的功能性问题需要关注或考察辅料的功能性指标：如助悬剂羧甲基纤维素钠的分子量及取代情况，表面活性剂的临界胶束浓度、最大载药量、安全性、生物限度等都要研究说明。辅料生产工艺、质量、名称、标准要求等一定要满足生产要求或药典规定。否则需按照新辅料进行研究。新辅料，必须进行安全性评价首先保证辅料本身的安全性，对此CDE和药典委员会都有公布相应的指导原则。
原则上注射剂不允许使用。注射剂本身又要保证无菌。对于不能通过灭菌方式达到无菌效果的注射剂，过滤可能也存在问题，这种情况就必须在无菌条件下加入抑菌剂，且必须说明抑菌剂的规格、加入的原因及如何保证满足要求。
很多药物制剂容易氧化，尽管会有很多方法来控制，如充惰性气体、加抗氧剂及助抗氧剂，抗氧化剂选择也是一个具体的问题。很多药物容易水解，通过加入一定的缓冲对，可以起到防止药物快速水解的作用。
药物水解及氧化，很多情况下是受金属离子的催化影响的，加入金属螯合剂通过螯合作用就能减小甚至消除该影响。美国EDTA用得相对较多，国内更推荐用依地酸钙钠。因为EDTA会螯合钙，会产生钙流失。因此在选择时，需要考量是长期使用还是短暂使用，如果短暂使用，可能用EDTA也是可以的。
填充剂主要是针对冻干制剂，起到填充保护的作用。冻干制剂在辅料选择时应考虑两个温度：一是低共熔点、一个是临界温度。如冻干保护剂（乳糖、甘露醇、聚维酮及右旋糖酐等）及缓冲剂等选择时，都应考虑这两个关键温度。与表面活性剂相似，但是有一些性质不同，使用时应注意考虑其生物负荷和CMC（临界胶束浓度）。用量有相应的要求，纯度要求较高，通过理论计算和实际测定结果通常会存在一定差异。高分子物质，生产过程中易产生气泡，灌注时难于保证装量合格，熔封时不易操作，因此必要时加入，且必须进行说明。
对注射剂而言，辅料因素始终是一个很重要的因素。在讲清楚处方和工艺之前，必须先把辅料选择的依据讲清楚，辅料的来源、质量标准情况、规格、用量等必须阐述清楚。这是必要条件，也是充分条件！
文章来源：化药一致性评价
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