消化系统肿瘤免疫治疗超进展

来源：天天干货

肿瘤的免疫治疗已经成为难治性或复发性肿瘤的一种新的治疗方法。免疫治疗包括肿瘤疫苗、回输体外激活的T细胞或NK细胞、免疫检查点抗体等[1]。其中免疫检查点抗体是目前研究的热点，与细胞毒性药物直接作用于肿瘤细胞不同，免疫检查点抗体是通过激活肿瘤介导的对免疫系统抗肿瘤反应而发挥抗肿瘤作用的[2-4]。免疫检查点抗体包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体和程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）抗体等。

免疫检查点抗体在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部鳞癌、微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤中均显示出较高的有效率，而且疗效较为持久。然而不同于传统的化疗毒性药物，免疫治疗可以影响机体的免疫系统及抗肿瘤反应，因此出现了其特有的反应方式，如假进展[5]和超进展[6,7]等。超进展目前尚没有标准定义，一般认为是指在接受免疫治疗后肿瘤生长速度是免疫治疗前的2倍以上[6,7]，不同研究者对超进展的定义见下图[8]。

现有研究发现超进展可能与患者某些特征相关，包括年龄、基因改变、肿瘤负荷等，但是由于样本量及队列设置的局限性，超进展尚无可靠的预测指标。

Champiat等[6]发现老年患者（≥65岁）超进展的发生率高于年龄<65岁的患者，这可能与老年患者免疫细胞、趋化因子、吞噬功能及胞内抗原的杀伤能力减弱相关[9]，但具体机制不明。Kanjanapan等则发现超进展与年龄无关，但却更易出现在接受免疫治疗的女性患者中[10]。

Kato等[7]对肿瘤组织进行二代测序发现在MDM2/MDM4基因扩增的患者中更易发生超进展。Singavi等[11]对发生超进展的患者的肿瘤标本进行全面的基因分析发现MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）扩增，是最常见的基因变异。Lo Russo等发现超进展患者在免疫治疗前的肿瘤组织中存在CD163+CD33+PD-L1+的上皮样巨噬细胞，并由此推断这可能是一种易于发生超进展的免疫表型[12]。

在头颈部鳞癌患者中，局部复发转移的患者应用免疫治疗后发生超进展的比例显著高于未发生复发转移的患者（90% vs. 37%，P=0.008）[13]。在非小细胞肺癌患者中，应用免疫治疗前超过2个转移部位的患者更易发生超进展（62.5% vs. 42.6%，P=0.006）[14]。在胃癌患者中的研究发现，肝脏转移、ECOG评分1~2分、基线肿瘤负荷大的患者在接受免疫治疗后更易发生超进展，而且超进展的患者在应用免疫治疗的4周内更容易出现中性粒细胞绝对值及CRP的增加[15]。

本研究团队收集自2016-07至2017-11于北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科行PD-1/PD-L1抗体（单独或联合CTLA-4抗体）治疗的消化系统恶性肿瘤患者的资料，应用免疫相关实体瘤疗效评价标准（irRECIST）对患者进行疗效评价，观察免疫治疗在消化系统恶性肿瘤中的总体疗效，通过对患者疗效评价资料的分析评估假进展、超进展的发生概况。

在上述时间段内，共有112例消化系统恶性肿瘤患者行PD-1/PD-L1抗体治疗，其中105例患者为临床试验入组患者，7例患者为自行购买药物于我科治疗。112例患者的中位年龄为56岁，年龄范围22-77岁，其中男性占比71.1%（69/97），女性占比28.9%（28/97）。肿瘤原发部位分别为胃（35.1%），食管（21.6%），结直肠（20.6%），胰腺（12.4%），肝胆（8.2%），小肠（2.1%）。组织病理分别为腺癌（52.6%），鳞癌（20.6%），神经内分泌癌（20.6%），肝细胞癌（4.1%），胆管细胞癌（2.1%）。

根据irRECIST标准，最佳疗效为irPR为24例患者（21.4%），irSD为26例患者（23.2%），irPD为47例患者（42.0%），15例患者（13.4%）无疗效评价资料，没有患者达到irCR。患者肿瘤负荷总测量值（TMTB）较基线变化情况见图1，TMTB的变化范围为-91%至+863%（中位数+8%）                           

图1 最佳疗效时TMB较基线变化水平

注：每一条形代表一例患者的肿瘤负荷变化，其中标*的6例患者肿瘤负荷超过+100%（+120%至+863%），灰色虚线表示irPR（-30%）及irPD（+20%）的阈值

应用肿瘤生长动态率（TGK）评价治疗前后肿瘤动态生长情况，免疫治疗后与免疫治疗前的TGR比值即为TGKR=TGKPOST/TGKPRE。超进展定义为TGKR≥2且TMTBPOST较基线增加至少50%。在112例患者中，共有8例患者为超进展患者。8例患者的TGKR变化范围为2.29至26.56，TMTBPOST变化范围为61%至863%（图2）

注：TGK：肿瘤生长动态率，TGKPRE：免疫治疗前TGK，TGKPOST：免疫治疗后TGK

患者01为50岁女性，胰腺中低分化腺癌伴多发肝脏转移。既往行白蛋白紫杉醇/替吉奥治疗，但因治疗过程中CA199显著升高改为Pembrolizumab治疗，1.9个月后CT检查提示肝脏转移灶较基线明显增大增多（图5），TMTB较基线增加273%。该患者一般状况急剧下降，此后未再接受其他治疗，于免疫治疗2.2个月后去世。

图3 超进展患者02的肝脏转移灶变化情况

对于超进展，最好的处理措施是避免此类患者接受免疫治疗，但是目前还没有可靠的预测指标用于指导临床，唯有依靠临床医师对患者进行综合评估，权衡免疫治疗的利弊对患者进行筛选，并且及时发现超进展患者，及时终止免疫治疗。

1. 对将要接受免疫治疗的患者进行筛选，避免具有超进展高危因素患者（如高龄、肿瘤负荷大、肝转移等）接受免疫治疗。虽然上述高危因素尚未得到验证。

2. 如有条件对肿瘤组织进行基因检测，评估MDM2/MDM4、EGFR等基因状态，评估发生超进展的风险。

3. 在患者接受免疫治疗过程中，严密监测患者一般情况，及时行疗效评价，尽早发现超进展患者。

4. 如果确认为超进展患者，立即终止免疫治疗，转为其他抗肿瘤治疗或支持治疗。