众所周知，随着年龄的增长，我们的肌肉和关节会逐渐僵硬，使得日常运动越来越困难。令人惊讶的是，最近有研究证明我们的大脑也会如此，与衰老相关的大脑硬化对大脑干细胞的功能具有重要影响。
8月14日，来自剑桥大学的研究人员通过一篇发表在 Nature 上的文章揭示了大脑硬化是如何导致大脑干细胞功能障碍的，并展示了一种使衰老的大脑干细胞变年轻的方法[1]。
衰老导致组织再生能力下降，其主要原因是成体干细胞和祖细胞群的功能衰退，如少突胶质细胞祖细胞（Oligodendrocyte Progenitor Cells，OPCs）再生能力的退化。
OPC是一种中枢神经系统多能干细胞，对维持正常的脑功能和髓鞘的再生至关重要。髓鞘的脱失会导致多发性硬化等神经退行性疾病。衰老对OPC的影响不仅会导致健康人的脑功能下降，还会促使多发性硬化等相关神经退行性疾病的恶化。
老年大鼠中枢神经系统中的OPCs增殖和分化水平非常低。为了确定老年大鼠OPCs（aOPCs）的功能衰退是否可逆，研究人员将其移植到新生大鼠的前额叶皮质中。他们发现aOPCs竟获得了与移植的新生大鼠OPCs（nOPCs）对照组相当的增殖和分化能力。这意味着aOPCs可以在新生大鼠的大脑中被激活。
移植到新生大鼠的前额叶皮质中的aOPCs增殖和分化能力被激活。（图片来源：Nature）
那么这一有趣现象背后的原因是什么呢？考虑到干细胞微环境（指包含一系列化学和信号分子的外部环境）是OPCs老化进程中的一个影响因素 [2,3]，研究人员接下来调查了组织微环境的变化是否会造成OPCs不同年龄状态的差异。
他们分别在新生大鼠和老年大鼠的脱细胞脑细胞外基质上接种了aOPCs，结果显示，与后者相比，前者的aOPCs增殖率和分化能力增加了10倍，即年轻大鼠的脱细胞脑细胞外基质使aOPCs恢复了再生能力。反之，当nOPCs被接种在老年大鼠的脱细胞脑细胞外基质上时，其再生能力丧失了。
研究人员假设细胞外基质的硬度可能在OPCs的功能丧失中起作用。他们首先通过原子力显微镜（AFM）证实，随着年龄的增长前额叶皮质逐渐变硬。
接着，他们开发出不同硬度的聚丙烯酰胺水凝胶来模拟随着年龄增长细胞外基质的硬化，并观察OPCs在这些材料上的变化。
“当年轻且功能正常的大鼠大脑干细胞生长在坚硬的材料上时，它们会像衰老的细胞一样功能失调，失去再生能力。然而，特别有趣的是，当衰老的大脑干细胞生长在柔软的材料上时，它们恢复了活力，开始像年轻的细胞一样工作” 共同领导这项研究的 Kevin Chalut 博士说道。
这个振奋人心的结果促使研究人员进一步调查这些细胞是如何知道自己处在什么样的环境中的。最终，他们在细胞表面发现了一种名为PIEZO1的蛋白质，这个蛋白质可以告诉细胞周围环境是柔软的还是僵硬的。
PIEZO1是一种机械敏感性阳离子通道，可通过调节钙离子的流入进而调节细胞密度和干细胞活化。PIEZO1蛋白在OPCs（包括人类的OPCs）上高度表达（下图b、e），并且随着年龄的增长大脑中PIEZO1蛋白表达增加（下图a）。
“从老化的大脑干细胞表面移除PIEZO1可以欺骗细胞，即使它们生长在坚硬的材料上也会误认为自己处于柔软的微环境中。”另一位共同领导该研究的Robin Franklin教授说，“此外，我们还通过敲除老年大鼠大脑中OPCs里的Piezo1基因，使细胞恢复活力并重新行使正常的再生功能。”
至此，该研究揭示了OPCs微环境随着年龄的增长逐渐变硬，从而导致OPCs功能衰退或丧失。抑制PIEZO1蛋白的表达可以促使老化的中枢神经系统中的OPCs恢复再生能力。
这项研究对我们理解衰老过程，以及开发与衰老相关的脑部疾病和髓鞘脱失导致的神经退行性疾病的治疗方法具有深远意义。
小结
新靶点
新疗法
新机制
流行病学
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