药剂学|固体制剂1

1.常用的固体制剂：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂、丸剂……

2.口服给药剂型中以固体剂型为主，固体剂型是药物制剂研发的首选剂型

3.口服制剂经口服吸收的关键：固体制剂的崩解和药物粒子的溶解(又称溶出)

4.药物粒子的直径越小，比表面积越大，溶出越快，吸收越快

5.药物的溶出速度：用Noyes-Whitney方程表示，即dC/dt=KS(Cs－C)

  K为溶出速率常数，Cs为固体药物表面的饱和浓度，C为溶液主体中药物的浓度，S为溶出面积。在特定情况下，K和Cs均为常数

  在体内环境中药物浓度通常较低，即C较小，故方程简化为dC/dt=KSCs

提高溶出速率最有效的办法是减小粒径，常用的方法是制成固体分散体、研磨是粒子直径减小等……(球磨法可使粒径＜1um，以大幅度促进溶出，当粒子至今处于nm级时，Cs也会大大提高)

1.散剂的特点：飞散性、附着性、团聚性、吸湿性

 优点：迅速分散，吸收起效快；易于分剂量，适用于老人、儿童或有吞咽困难的人群使用；不含液体，相对稳定

 缺点：分散度大，易吸湿；比表面积大，臭味，刺激性和化学活性均增加；不易制成散剂：易吸湿、风化、有刺激性

2.散剂的制备：原药→粉碎→过筛→加入辅料→混合→分剂量→质量检查→包装→散剂

3.药物的分装，混合以及储存坏境＜CRH

4.散剂的粉碎及过筛：一般均应通过6号筛(通过7号的≧95％)，儿科用散剂应通过7号筛

5.药物的混合：以含量均匀一致为目的

 ①各组分的混合比例较大时，采用等量递加混合法(常用的稀释剂有乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、沉降碳酸钙、磷酸钙、白陶土等惰性物质)

  ②将量大的辅料或药物先行研磨以饱和钵体表面能，再加量小的药物

  ③摩擦起电→抗静电→加少量表活剂或润滑剂，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠……

  ④含液体或易吸湿成分，用处方中的其他固体成分或吸收剂吸收，常用的吸收剂有磷酸钙，白陶土，蔗糖和葡萄糖

扩展：多孔性硅胶：具有较大的表面积，吸油量非常高，可用于油性药物的固体化制剂或用作防潮剂

 ⑤避免低共熔物的混合比例或各成分分装，服用时再临时混合；易发生低共熔现象：水合氯醛、樟脑、麝香草酚……

6.分剂量：目测法、重量法、容量法()

7.散剂的质量检查(八项)：  

①　粒度

②　外观均匀度：光滑纸，平铺约5cm2，将其表面压平，明亮处观察，应颜色均匀，无花纹和色斑

③　干燥失重：化学药和生物制品散剂，105℃干燥至恒重，减失重量＜2.0％

④　水分：中药散剂照水分测定法测定，＜9.0％

⑤　装量差异：凡规定检查含量均匀度的散剂，一般不再进行装量差异的检查。(散剂装量差异限度要求见P208)

⑥　装量

⑦　无菌：烧伤或创伤的局部用散剂

⑧　微生物限度

 8.不易研得太细的有易溶于水的；有臭味、刺激性、易分解的药物；在胃中不稳定的(红霉素)

 需要研得很细的有难溶性药物、不溶性药物

1.颗粒剂可以分为：可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒

2.与散剂比颗粒剂的特点：飞散性附着性团聚性吸湿性减少；防止各组分离析；贮存运输方便；可包衣使其具有防潮性、缓释性或肠溶性

3.颗粒剂的制备：①粉碎、过筛与混合→②制软材（流化制粒）→③制湿颗粒→④湿颗粒的干燥→⑤整粒与分级→⑥质量检查与分剂量。

4.颗粒剂中常用的辅料

①　稀释剂：淀粉、蔗糖、乳糖、糊精……

②　粘合剂：淀粉浆、纤维素衍生物……

中药颗粒中常用水或乙醇-水混合液作为润湿剂即可制粒，不需特别加入粘合剂

湿法制粒与干法制粒的区分依据：润湿剂和粘合剂的使用与否

5. 颗粒剂的质量检查：

①　主药含量及外观

②　粒度：能通过一号筛(10目2mm)和五号筛(80目180um)的总和＜15％

③　干燥失重：105℃干燥(含糖颗粒80℃减压干燥)至恒重，失重＜2.0％

④　水分：＜6.0％

⑤　溶化性：可溶性颗粒(取10g，中药单剂量包取一袋，热水200ml，搅拌5min，应全部溶化或轻微浑浊)和泡腾颗粒(三袋，分别200ml15～25℃水，迅速产生气体呈泡腾状，5min内完全溶解或分散)依法检查，混悬颗粒或已规定检查溶出度和释放度的颗粒剂不进行该项检查

⑥　装量差异：P211（≤1.0g—±10%    1.0~1.5—±8% 1.5~6.0g—±7%   ＞6.0—±5%）

⑦　装量

1.优点：①剂量准确，服用方便；②物化稳定性好；③运输携带方便；④生产成本低；⑤可满足不同临床需要(速效、长效、口腔局部用药、阴道局部用药……)

 缺点：老、幼、昏迷患者服用不便；处方工艺复杂；质量控制要求高

2. 片剂的分类：

①　口服用片剂

1）片剂：俗称素片

2）包衣片：糖衣片（保护及掩味作用）、薄膜衣片（保护及掩味作用）、肠溶衣片（防止对胃刺激）

3）泡腾片：碳酸氢钠＋有机酸（枸橼酸、酒石酸……），所含药物应为水溶性

4）咀嚼片：常加入蔗糖、甘露醇、山梨醇、薄荷、食用香料……

5）分散片：遇水迅速崩解并分散（21℃±1℃ 水中3min即可崩解分散，并通过180μm孔径的筛网），也可咀嚼或含服。所含药物为难溶性，分散后呈混悬状态，应添加助悬剂

6）缓释片：规定介质中缓慢非恒速释药；服药次数少，作用时间长，毒副作用少

7）控释片：规定介质中缓慢且恒速释药，比缓释片血药浓度更平稳

8）多层片：每层含不同的药物和辅料；避免药物间配伍变化，或 制成缓、速释组合双层片

9）口腔崩解片：口腔中崩解，吞咽后发挥全身作用，服药时不用水

②　口腔用片剂                 

   1）舌下片：专用于舌下或颊腔，药物通过口腔粘膜快速吸收用，可避免肝脏对药物的首过效应

   2）口含片：口腔中缓慢溶化，药物应是易溶性的

   3）口腔贴片：口腔粘膜吸收，适用于肝脏首过作用较强的药物。

  ③　外用片剂                  

   1）可溶片：临床前能溶解于水的非包衣片，一般用于漱口、消毒、洗涤伤口等

   2）阴道片与阴道泡腾片：置于阴道内发挥作用

   3）植入片

3.片剂中的辅料：稀释剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂

①　稀释剂（又称填充剂）的作用：增加片剂重量；改善药物压缩成型性；提高含量均匀度

   1）淀粉：玉米淀粉最常用，不溶于冷水，吸湿性小，具有粘附性，流动性与压缩成型性较差→常于可压性较好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用

   2）糖粉（蔗糖低温干燥所得）：吸湿性较强，粘合力强，可用来增加片剂的硬度（黏度过大或延缓崩解或溶出），使片剂的表面光滑美观。与糊精、淀粉配合使用。高温或酸性条件下水解为葡糖、果糖

   3）糊精：粘结性较强，易造成片剂的麻点和水印，糊精用量要少，影响崩解度和主药含测，并与糖粉合用为宜。

   4）乳糖：常用一水α-乳糖，无吸湿性，可压性好，非结晶性乳糖（用喷雾干燥法）可供粉末直接压片。表面光洁性质      

   5）预胶化淀粉（也称可压性淀粉）：良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘性，并有较好的崩解作用。本品作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。

   6）微晶纤维素（MCC)：较强的结合力与良好的可压性，亦有“干粘合剂”之称，可用于粉末直接压片。片剂中含有20%以上的微晶纤维素时，崩解性较好

   7）无机盐类：主要是无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中二水硫酸钙较为常用制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物无吸附作用。

   8）糖醇类：甘露醇、山梨醇。呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，有凉爽感，较适于制备咀嚼片（赤藓糖）

②　润湿剂：本身没有粘性，通过润湿物料诱发物料本身的粘性，有蒸馏水和乙醇

1）蒸馏水：首选，但制粒后干燥温度高，时间长

2）乙醇：适用于遇水不稳定和遇水黏性太大的药物，常用乙醇-水混合物，乙醇浓度越大黏性越低，常用30-70%

③　粘合剂：本身具有黏性，分为淀粉浆、纤维素类、聚维酮、明胶、聚乙二醇和其他粘合剂

1）淀粉浆：制粒中首选常用8%～15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用。制备方法有煮浆法和冲浆法。（玉米淀粉的糊化温度是73℃

2）聚维酮（PVP）：即1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物，常用型号K30（M=3.8万）；可用于水溶性或水不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒，还可用做直接压片的干粘合剂。常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中。最大缺点是吸湿性强。

3） 明胶：粘度较大，制粒时明胶溶液应保持较高温度，以防止胶凝。缺点是制粒物随放置时间变硬。适用于松散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片等

4）纤维素类

a.甲基纤维素（MC）：良好的水溶性，应用于水溶性或水不溶性物料，颗粒压缩成形性好、且不随时间变硬，常用浓度为2% ～10%

b.羟丙基纤维素(HPC)：易溶于冷水，可做湿法制粒、粉末直接压片的粘合剂。分子量增加黏度也增加（HPC-SSL、HPC-SL、HPC-L、HPC-M、HPC-H）分子量4-91万，且用于凝胶骨架片缓释制剂中

c.羟丙甲纤维素(HPMC)：商品名hypromellose，易溶于冷水、乙醇-水混合物，不溶于热水，常用浓度为2% ～10%。且用于凝胶骨架片缓释制剂中

d.羧甲基纤维素钠（CMC-Na）：商品名carmellose sodium，有吸湿性，含水量一般小于10%。大于20%易结块。粘性很强，常用浓度为l% ～2%。可干法直接压片

  e.乙基纤维素(EC)：可用于对水敏感性药物的粘合剂。常用浓度为2%～10%。

  5）聚乙二醇（PEG）：PEG4000，PEG6000常用于粘合剂。制得的颗粒压缩成形性好，片剂不变硬。适用于水溶性与水不溶性物料的制粒。

  6）其他：如50-70%蔗糖溶液、聚乙烯醇(PVA，常用浓度为5%～20%)、液体葡萄糖、丙烯酸树脂、玉米朊、桃胶、麦芽糖醇、泊洛沙姆、海藻酸钠、单月桂酸酯……

④　崩解剂

  1）作用：消除因粘合剂或高压产生的结合力，使药物易于吸收，并达到有效的生物利用度。一般的片剂中都应加入崩解剂

2）崩解剂的作用机理

a.毛细管作用:形成润湿的毛细管通道。水迅速通过毛细管进入片剂内部，使片剂润湿而瓦解。

b.膨胀作用：自身具有很强的吸水膨胀力，从而瓦解片剂的结合力。

膨胀率=（膨胀后-膨胀前体积）/膨胀前体积   膨胀率越大，崩解效果越显著

  c.润湿热：产生溶解热，片剂内空气膨胀，促使片剂膨胀。

  d.产气作用：由于化学反应产生气体的崩解剂。如泡腾片

3）崩解的过程：润湿→虹吸→破碎

4）崩解剂

a.干淀粉：100～105℃下干燥1h，含水量在8%以下。吸水性较强且有一定的膨胀性（186%），较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，对易溶性药物的崩解作用较差

b.羧甲基淀粉钠（CMS-Na）：Primojel吸水后可膨胀至原体积的300倍，用量一般为1%～6%，超级崩解剂

c.低取代羟丙基纤维素（L-HPC)：有很大的表面积和孔隙度→有很好的吸水速度和吸水量，吸水膨胀率500%～700%（取代基占10%～15%时）。崩解后的颗粒细小，很利于药物的溶出。一般用量为2%～5%。超级崩解剂

  e.交联聚维酮(PVPP)：水中不容，但毛细管作用和水化能力优异，超级崩解剂，最大吸水量60%，膨胀倍数2.252.30，无胶凝倾向

  f.泡腾崩解剂：枸椽酸、酒石酸、碳酸钠、碳酸氢钠等，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效。

  5）崩解剂的加入方法

       a.外加法：制粒之后加入，崩解发生在颗粒间

  b.内加法：制粒前加入，崩解发生在颗粒内

  c.内外加法：内加崩解剂占崩解剂总量的50~70%，外加的占25%~50%。

崩解速度：外加＞内外加＞内加          

溶出速度：内加＞内外加＞外加

  ⑤　润滑剂        

   1）分类

            a.助流剂：降低颗粒间摩擦力——减少重量差异   （微粉硅胶、滑石粉）

   b.抗黏剂：防止粘附冲头与冲模——保证片剂表面光洁

   c.润滑剂：降低物料与模壁间摩擦力——使受力均匀，防止裂片  （硬脂酸镁、氢化植物油、PEG）

  2）润滑剂的作用机制

   a.改善粒子表面的静电分布

   b.改善粒子表面的粗糙度

   c.气体的选择性吸附

   d.减弱粒子间的范德华力；

   e.附着于粒子表面减少摩擦力等

 3）润滑剂：粒径小、表面积大

 a.硬脂酸镁：疏水性润滑剂；用量一般为0.1%～1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓；镁离子影响某些药物的稳定性。本品不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。

 b.微粉硅胶：可用作粉末直接压片的助流剂，常用量为0.1%～0.3%，贵

 c.滑石粉：助流剂，减低颗粒表面的粗糙性，常用量一般为0.1%～3%，最多不要超过5%，过量——流动性↓

 d.氢化植物油：固体，以喷雾干燥法制得，润滑性能良好的润滑剂，用量1-6%，常与滑石粉合用。（用法：溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷于颗粒上，以利于均匀分布）

 e.聚乙二醇类（PEG）：常用PEG4000或6000，润滑效果好，水溶性→不影响崩解和溶出

 f.十二烷基硫酸钠：抗静电和润滑作用；能增强片剂的强度，而且促进片剂的崩解和药物的溶出

4.片剂的要求：直径不小于6mm，重量多大于100mg   

5.片剂的制备

①　制粒压片法：干法制粒压片法、湿法制粒压片法

②　直接压片法：直接粉末（结晶）压片法、半干式颗粒（空白颗粒压片法）  p217

常用的压片机：单冲式压片机和旋转式压片机

6. 片剂的物理特性

①　硬度与抗张强度：反映物料的结合力和可压片性

②　脆碎度：(friability,Bk)：反映片剂的抗磨损和振动能力，用Roche脆碎度测定仪  

③　弹性复原率：从模圈中推出后，由于内应力的作用发生弹性膨胀的现象，一般为2～10％

7. 影响片剂成型的因素

①　物料的压缩特性：物料的塑型变形是物料压缩成型的必要条件，压缩成型行可用辅料调节

②　药物熔点及结晶形态：熔点较低有利于形成“固体桥”，但过低容易黏冲；立方晶系对性好，易压缩成型

③　黏合剂和润滑剂：黏合剂增强颗粒间的结合力，润滑剂(是疏水性物质)会减弱结合力

④　水分：适量

⑤　压力：适当

8.片剂制备过程中可能出现的问题

①　裂片(顶裂或腰裂)：原因：细粉过多、颗粒过干、黏合剂黏性较弱或用量不足、片剂过厚或加压过快、物料塑型差

②　松片：原因：粘合力差，压缩压力不足

③　黏冲：原因：冲头表面光洁度不够；原辅料熔点低；含水量多

④　崩解迟缓：原因：崩解剂选择不当，用量不足或干燥不够；黏合剂黏性较强或用量太多；润滑剂疏水性太强或用量过多；压力过大和片剂硬度过大；颗粒过多过硬；措施：增加崩解剂用量；减少压片机压力

⑤　片重差异过大：颗粒大小不均匀或细粉太多；物料流动性差；料斗内物料时多时少；仪器吻合问题

⑥　溶出超限：片剂不崩解；颗粒过硬；药物的溶解度差……

⑦　含量不均匀：粉末混合不均匀；片重差异超限……

⑧　其他：变色或变斑；麻点；叠片