仿制药一致性评价生物等效性试验备案情况分析

摘要

目的：本文旨在通过梳理已备案开展的生物等效性( BE) 试验，为科学、有序推进仿制药一致性评价提供科学依据与参考。

方法：通过近3 年仿制药一致性评价生物等效性试验备案平台数据，从品种、剂型、是否处方变更、适应证及市场规模等多个维度，详细分析我国仿制药一致性评价BE 试验备案情况及特征。

结果：仿制药一致性评价BE 试验备案品种自2017 年呈现逐月上升的态势，备案主要集中在我国东南沿海省份所属企业，适应证以高血压、糖尿病及抗感染药物为主; 289 基本药物目录品种BE 备案占比超过60%，处方变更的备案信息占80%以上。

结论：我国仿制药一致性评价BE 备案具有明显的地域特征，主要BE 试验开展品种为原国家基本药物目录中的固体口服制剂，大多数已上市仿制药的一致性评价需进行处方及生产工艺的变更。

为优化临床试验申请的审评审批，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见( 国发［2015］44 号) 》要求，仿制药生物等效性( BE) 试验由审批改为备案。

2015 － 12 － 01，原国家食品药品监督管理总局( CFDA) 发布《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告( 2015 年第257 号) 》，正式启动新报仿制药的BE 试验备案制。

仿制药一致性评价工作中，包含BE 试验和临床有效性试验。

基于一致性评价工作当中开展再评价的仿制药均是已获批上市仿制药的考虑，上述两类试验也均采用备案制。

根据原食药监总局领导和仿制药质量一致性评价办公室的要求，国家药品审评中心( CDE) 设计了“仿制药质量和疗效一致性评价临床试验备案平台”( 以下简称“一致性评价临床试验备案平台”) 网站，嵌套在“药物临床试验登记与信息公示平台”网站( www. chinadrugtrials. org. cn) 中［1］，于2016 － 10 － 26上线试运行。

本研究通过对化学仿制药生物等效性与临床试验备案信息平台近3 年来的备案信息进行分析，描述近3 年我国已上市仿制药一致性评价BE 试验备案的主要特征，为科学、有序推进仿制药一致性评价提供科学依据与参考。

1. 数据来源

本研究数据提取自国家食品药品监督管理总局“化学药BE 试验备案信息平台”数据库，选取其中仿制药一致性评价BE 试验备案平台( 面向已上市的化学药) 2016 年至2018 年度备案信息。选取备案信息中月份、药品名称、企业名称、完成时间、备案类型等多个维度进行梳理、汇总。

2. 研究方法

本研究采用描述性统计分析的方法，采用备案药品名称、备案时间、备案企业所在省份等指标，分析我国2016 年至2018 年度仿制药一致性评价BE 备案情况。

1. BE 备案的总体情况

截至2018 年12 月31 日，备案平台共收到已上市化学药备案信息1241 条，其中状态为“已备案”信息957 条，“备案中止”信息283 条，2 条测试信息。本文分析的主要信息来源为顺利进行备案的957 条BE 备案信息。

2. 年度、月度BE 备案情况

2. 1 2016 年至2018 年度分布情况

2016 年至2018 年备案平台中，BE 试验备案数量逐年增加。2016 年度备案数量9 件，总数占比0. 94%; 2017 年度备案数量244 件，总数占比25. 5%;2018 年度备案数量704 件，总数占比73. 6%。

2. 2 2017 年至2018 年月度分布情况

2017 年至2018 年BE 试验备案平台中，月度BE试验备案数量保持稳定增长，见图1。

3 具体品种BE 备案情况分析

3. 1 备案品种剂型分布及处方工艺变更情况

近3 年来完成BE 试验备案信息，从剂型角度进行分析可见，主要备案的品种为片剂以及胶囊剂型，复杂注射剂共7 条BE 试验备案信息，具体为丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、丙泊酚乳状注射液、注射用依诺肝素钠等5 个品种。具体剂型分布情况，见表1。

根据申请人BE 试验备案信息中的备案类型可知，957 件备案信息中，799 件BE 试验用样品进行了处方工艺的变更( 占比83. 5%) ，表明为达到与参比制剂具有相同的溶出曲线以及生物等效，大多数国产仿制药需进行处方以及生产工艺的研究与再开发。

3. 2 国家基本药物目录( 2012 版) 289 品种备案情况

近3 年BE 试验备案成功的957 条信息中，共涉及292 个品种，其中属于国家基本药物目录( 2012版) 289 品种599 条信息( 62. 3%) 、126 个品种( 289基药品种中占比43. 5%) 。

3. 3 主要备案品种分布、适应证及市场规模情况

根据备案统计表格可以看出，10 条以上条备案信息的品种共计14 个( 累计占比4. 9%) ，共有涉及BE试验备案296 件( 占比30. 9%) ; 5 条以上条备案信息的品种共计53 个( 累计占比18. 2%) ，共有涉及BE试验备案544 件( 占比56. 8%) ，BE 试验开展品种具有较高的集中性，主要BE 试验备案品种适应证为抗感染、高血压、糖尿病等重大疾病，2016 年至2017 年度市场销售总额均较高。具体品种及数量分布情况，见下表2 和表3。

4 各省份生产企业BE 备案分布情况

957 条BE 试验备案信息共涉及411 家生产企业，按照企业所属省、自治区、直辖市划分，共有12 个省( 市、自治区) 所属企业近3 年BE 备案数量超过25件，占全部备案件数的82. 4%，其中江苏与山东两省的BE 试验备案数量均超过100 件; 内蒙古、广西、青海等11 个省( 市、自治区) 所属企业BE 备案数量不足10 件，BE 备案数量仅占全部备案件数的2. 7%。

BE试验备案数量≥25 件省( 市、自治区) 分布情况，见表4。

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1 开展BE 备案的化学仿制药主要特征

2017 年以来，仿制药一致性评价BE 试验备案的品种呈现逐月上升的趋势，适应证以高血压、糖尿病及抗感染等市场份额较大的药物为主; 品种方面，原国家基本药物目录( 2012 版) 289 品种占备案信息总数的60% 以上，处方变更备案信息占全部信息的80%以上。

2 仿制药一致性评价的开展存在较为明显地区差异

近3 年来，仿制药一致性评价BE 备案多集中在我国东南部沿海省份所属企业。从监管角度，对于备案相对集中的省( 市、自治区) ，开展BE 试验的机构相对较多，应加强日常监督检查的力度; 对于备案开展较少的省( 市、自治区) ，则应加强机构建设，做好技术指导与资源共享，力争做到各地区均衡发展。

3 仿制药一致性评价后续工作的推进与思考

我国仿制药质量参差不齐，重复品种过多，部分品种的生产企业间存在恶性竞争现象，通过仿制药一致性评价，可有效的提高药品质量，降低医疗总费用支出，减轻患者经济负担［2］。对于BE 试验备案以及开展高度集中的品种( 如阿莫西林胶囊、苯磺酸氨氯地平片、盐酸二甲双胍片BE 备案数量均≥40 件) ，可能造成BE临床资质机构资源的浪费，也可能因过评品种过多导致市场竞争加剧，并给获批后监管带来风险。

2016 年2 月《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》( ［国办发］8 号) 公布，明确了“国家基本药物目录( 2012 版) 中2007 年10 月前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂应在2018 年底前完成一致性评价”，从近3 年BE 试验备案情况看，基本药物目录( 2012 版) 中289 品种备案条数占60%以上，为企业BE 试验的开展主体。

仿制药一致性评价是一项复杂的工作，国际上尚没有完整成熟的经验可借鉴，目前一致性评价工作在推进过程中，仍面临着提升科学认知，参比制剂选择、评价方法确定、临床试验资源不足等诸多挑战。

基本药物是仿制药一致性评价工作的重点，对于保障公众用药具有重要意义。随着2018 年年底《国家基本药物目录( 2018 年版) 》和《国家药品监督管理局关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》( 2018年第102 号) 的发布，对纳入国家基本药物目录的品种，不再统一设置评价时限要求。

预计未来BE 试验备案及开展将进一步趋于品种的理性化与分散化，监管机构也将继续发布相关药学研究、BE 研究等技术指南及参比制剂目录，建立符合国际通行做法的现代化仿制药审评体系，提升我国制药行业整体水平，保障人民用药安全、有效，促进企业国际竞争能力。

参考文献

［1］ 国家药品监督管理局药品审评中心. 药物临床试验等级与信息公示平台［EB /OL］. 北京: 国家药品监督管理局药品审评中心，2016 － 10 － 26［2018 － 12 － 31］. www. chinadrugtrials. org. cn.

［2］ 谢晶妹，张田甜，林腾飞，等. 药物经济学在仿制药一致性评价中的应用［J］. 药学进展，2017，41( 3) : 186 － 191.