吡咯替尼Ⅱ期结果再登JCO，新药研发路上Me-better

　　8月21日，由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院徐兵河主任主持完成、获得国家重大新药创制专项支持的国家1.1类抗肿瘤创新药物吡咯替尼的Ⅱ期临床研究原文正式发表在《临床肿瘤杂志》（Journal of Clinical Oncology）上，影响因子28.245 分。这是中国首个Ⅰ期和Ⅱ期研究同时登上JCO的中国原研抗肿瘤药物，也是中国实体肿瘤中第一个基于Ⅱ期临床研究的结果，获得批准上市的抗肿瘤药物。

　　为此，该研究的PI中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授以及文章的第一作者中国医学科学院肿瘤医院马飞教授接受了采访。

　　徐兵河教授：吡咯替尼是首个Ⅰ期和Ⅱ期结果均荣登JCO杂志的中国原研肿瘤药物，Ⅰ期研究在2017年刊登于JCO，也是迄今为止中国的研究者在JCO发表的唯一一项Ⅰ期肿瘤新药研究结果，JCO邀请了多位国际知名专家进行同行评阅，专家们对这篇文章给予肯定评价，同时一位美国知名专家发表了正面的社评，这是非常少见的。JCO每年发表的Ⅰ期临床研究最多三四篇，有的年份是零篇，很多Ⅱ期和Ⅲ期临床研究都可能没有社评。吡咯替尼的多中心、随机对照Ⅱ期临床研究结果被JCO接收就比较顺理成章了，这项结果在美国圣安东尼奥乳腺癌大会上报道，大咖专家进行点评，并被列入2017年乳腺癌重大事件年度回顾，如今，再次受邀发表于JCO杂志。

　　我认为吡咯替尼在国际和国内同类产品中脱颖而出，多次获得国际顶级杂志认可的原因主要有以下几点：

　　①吡咯替尼有独特的作用机制，它是一个针对HER1、HER2和HER4的不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂，而且是中国原研1.1类抗癌新药，JCO发表Ⅰ期研究时特别看重是不是原研药；

　　②临床研究结果可信，JCO核查了吡咯替尼的临床前研究资料，以及药理作用及机制文献等，结论是我们这项研究的数据非常真实可靠；

　　③JCO要求新药在相关国际网站上注册，吡咯替尼符合要求；

　　④JCO核实了吡咯替尼的药代动力学和药效学数据，Ⅰ期研究中的单药有效率达到50%，Ⅱ期临床研究推荐剂量是400mg，每日1次，吡咯替尼联合卡培他滨的有效率达78.5%，数据真实可信；Ⅰ期试验出色的转化研究成果也是获JCO刊登的一个重要原因；

　　⑤全球每年开展的Ⅰ期研究成千上万，能在高分值SCI期刊发表的少之又少，JCO选择文章时会衡量其是否有望进一步开展临床研究，新药是否有望上市，而吡咯替尼的上市前景十分被看好。

　　徐兵河教授：吡咯替尼凭借Ⅱ期临床研究的结果即获得优先审批，且从递交临床数据报告及上市申请到正式获得上市批准仅历时12个月，在上市7个月后便被写入2019中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南，以2A类证据级别被推荐用于晚期HER2阳性乳腺癌的二线治疗。在Ⅱ期临床研究中，吡咯替尼组的PFS相比对照组延长逾11个月，HR值低于0.5，显示吡咯替尼的疗效非常突出；在国内，既往HER2阳性晚期乳腺癌的二线靶向用药只有拉帕替尼，而且疗效不尽人意，临床上需要疗效更好和安全性更优的产品，吡咯替尼的出现满足了患者迫切的临床需求，这也是它能获得CDE快速审批的原因之一。

　　我们正在开展国内多中心Ⅲ期临床研究，病例数相比Ⅱ期翻倍，共240例患者，目前入组已经结束，今年会得出结果。大家可能会关心Ⅲ期研究结果是否和Ⅱ期完全一致，我认为样本量增大，研究中心增多，研究结果肯定和Ⅱ期会有些区别，比如PFS可能稍短也可能更长，安全性数据也不会完全相同，其他国际性研究也有相似的现象。我相信Ⅲ期研究会获得阳性结果，届时我们会提交到国际性大会上报道。如果Ⅲ期临床研究能验证Ⅱ期的阳性结果，肯定可以改变中国HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局，甚至会影响全球。

　　Ⅱ期研究入组的HER2阳性晚期乳腺癌患者约一半一线治疗中使用过曲妥珠单抗，另一半没用过曲妥珠单抗。最新的亚组分析显示，这两类患者的疗效是差不多的。吡咯替尼的获批适应证为：联合卡培他滨，适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的晚期或转移性乳腺癌患者，即同时获批HER2阳性乳腺癌晚期一线、二线适应证，吡咯替尼在一线也可以使用，二线也可以使用。

　　当然，吡咯替尼用于一线治疗的临床试验也应该开展。我牵头的吡咯替尼联合曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的研究正在进行中，入组患者是既往使用曲妥珠单抗辅助治疗失败的患者，复发转移后没有经过其他的治疗，一组患者给予紫杉联合曲妥珠单抗治疗，另一组紫杉联合曲妥珠单抗再联合吡咯替尼，对比单克隆抗体联合TKI双靶是否比单靶治疗的疗效更好，安全性如何，比如双靶联合会不会导致腹泻等副作用增加？既往还没有单克隆抗体联合TKI治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期结果，我不会提前预设研究结果是阳性还是阴性，我的工作是保证临床研究的质量管理，并期待能获得好的结果。

　　马飞教授：吡咯替尼是一款有独特优势的不可逆抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，2017年5月，吡咯替尼的ⅠB期研究结果在JCO杂志全文发表，开创了中国自主研发抗肿瘤药物仅仅凭借Ⅰ期研究就登上全球顶级期刊的先河；两药联合的ⅠC期研究被《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）接收，吡咯替尼Ⅱ期研究结果最近再次被JCO杂志特邀发表，影响因子28.245分，我作为研究者之一和文章第一作者感到荣幸，这代表着中国原研药物和临床研究成果得到国际广泛认可，成为中国肿瘤药物研发史上的重要进步。

　　在药政改革以后，吡咯替尼国内第一个以Ⅱ期临床研究结果被批准上市的原研药，原因是吡咯替尼在Ⅱ期研究中显示突出的临床优势，相比拉帕替尼联合卡培他滨这一标准方案，吡咯替尼联合卡培他滨将有效率从57.1%显著提高到78.5%，患者的无进展生存期（PFS）从7个月显著延长到18.1个月。我们把Ⅱ期结果在全球发布，JCO发布的文章中更新了Ⅱ期研究的亚组分析数据，亚组分析发现HER2阳性晚期乳腺癌患者的获益不受既往抗HER2治疗的影响，一线治疗使用和没使用过曲妥珠单抗的两类患者都能从吡咯替尼治疗中显著获益。

　　马飞教授：吡咯替尼自问世起殊荣不断，获得国家重大专项支持，并且多次受到国际专家的认可，可以说是中国原研药品的典范，吡咯替尼是中国创新药物研发路上的一个分水岭，代表了中国创新药物研发、创新药物临床研究、精准医疗转化研究的进步，是十三五期间中国抗肿瘤药物研发的代表。

　　①首先，吡咯替尼是具备中国自主知识产权的抗HER2药物，既往中国药企生产的多是仿制药或me-too产品，吡咯替尼与国际同类TKI拉帕替尼对比获得全胜，是me-better的产品，因此引起国际的重大关注；

　　②在临床研究方面，从单药Ⅰ期研究到两药联合的Ⅰ期研究，再到随机对照Ⅱ期临床研究以及正在进行的Ⅲ期研究，这一系列符合国际先进标准的临床研究对国内新药研发起到了很好的示范作用；

　　③在转化研究方面，Ⅰ期转化性研究结果显著，第一次在前瞻性临床试验中发现了循环肿瘤DNA（ctDNA）作为伴随诊断可以显著提高患者治疗的有效率和准确性，ctDNA与临床结局的相关性优于肿瘤组织检测，虽然样本量只有18例，文章被JCO接收时，国际同行评述该发现可能是一个划时代的进步，指导着乳腺癌精准治疗的未来方向。