药剂学第十三章 皮肤给药制剂

       内容根据人卫第八版药剂学教材编写

1、经皮给药制剂：软膏、硬膏、巴布剂、贴片、涂剂、气雾剂、喷雾剂、泡沫剂、微型海绵剂……

2、皮肤给药的优缺点：238页，记忆思路为考虑和肠胃道给药的区别

3、经皮吸收的途径：表皮途径和附属器途径

4、影响经皮吸收的因素

（1）生理因素：种属、性别、年龄、部位、温度、皮肤状态

（2）药物理化性质

 ①溶解度与分配系数：渗透系数随油/水分配系数增大先增大，后减小(抛物线形状)

 ②分子大小与形状：M＜500，线性分子

 ③熔点：小

 ④分子形式：分子型

 ⑤分子结构：无氢键供体和受体；左、右旋经皮透过性不同

（3）剂型因素：

  ①剂型：凝胶剂、乳状型膏剂＞骨架型经皮贴剂

  ②基质：和药物亲和力适中(大了难释放，小了载药量不足

    ③pH：主要影响离子型和分子型

  ④药物浓度与给药面积：越大越好(但一般不超过60cm2）

5、经皮吸收促进方法：

（1）化学方法

  ①经皮吸收促进剂：月桂氮卓酮、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、醇类、薄荷醇、二甲亚砜、表活剂 

  ②离子对：对于离子型药物

（2）物理方法

  ①离子导入：多肽与蛋白质类，离子型类 

  ②电致孔：形成亲水性通道，针对更大的多肽和蛋白质 

  ③超声导入：生物大分子   (机制：热效应、对流运输、空化效应) 

  ④微针：生物大分子 

  ⑤无针注射递药系统

（3）药剂学方法(微米或纳米药物载体)：纳米乳或亚微乳、脂质体、传递体、纳米粒、设计前体药物(如甲硝唑成脂)……

6、经皮给药制备：确定制剂类型，设计给药系统结构→体外释放及经皮扩散实验，筛选系统处方组成→进行加速稳定性实验→设计完善生产工艺

1、贴剂选择药物的条件

（1）剂量：剂量小、药理作用强、日剂量＜10mg

（2）物化性质：M＜500，熔点＜200，在液状石蜡及水中溶解度＞1mg/ml，饱和溶液pH5~9，氢键受体及供体＜2

（3）生物学性质：半衰期短（＜5h），首关效应大，需长期给药,无刺激和致敏性

2、贴剂=背衬层＋含药基质＋压敏胶＋防粘层

3、压敏胶的作用：

  ①使给药系统和皮肤紧密贴合；

  ②作为药物贮库或载体材料；

  ③调节药物释放速度

4、贴剂的类型：黏胶分散型、储库型、周边黏胶型（未上市）

5、贴剂的材料：

(1)压敏胶（PAS）：聚异丁烯类压敏胶、聚丙烯酸酯压敏胶、硅酮压敏胶、热熔压敏胶（SIS苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物）、水溶性压敏胶（水凝胶型贴剂即巴布贴）

(2)背衬材料：聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯、无纺布、弹力布……常用复合膜

(3)防粘层：塑料薄膜（聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯，一般有机硅隔离剂处理，如硅化聚酯薄膜、氟聚合物涂覆聚酯薄膜、铝箔-硅脂复合物、硅化铝箔、硅化纸……）

(4)控释膜

①均质膜：乙酸-醋酸乙烯共聚物（EVA）、聚硅氧烷……

②微孔膜：聚丙烯微孔拉伸膜、醋酸纤维素膜

     ③另：多孔聚丙烯膜、聚乙烯膜、多孔聚乙烯膜……

(5)骨架和贮库材料：一般采用压敏胶、EVA、胶态二氧化硅、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甘油酯、月桂酸甲酯、油酸乙酯、羟丙甲纤维素、轻质液状石蜡、乙醇、乳糖、硅油、聚乙二醇、卡波姆、甘油……

6、贴剂的质量评价

（1）体外评价

①扩散池（=供给池＋接收池）    乳猪皮或猴皮，-70℃真空最多一个月       32℃      

②常用参数：稳态透过率(Js)、扩散系数D、经皮透过系数P、时滞tL

（2）体内评价：生物利用度F(血药法、尿药法、血药加药尿法)

7、贴剂的质量要求

  ①外观

  ②残留溶剂

  ③黏附力测定：初黏力、持黏力、剥离强度   (压敏胶带黏力测定法)

  ④释放度测定：扩散池或溶出仪

  ⑤含量均匀度测定

  ⑥微生物限定

  ⑦稳定性评价

1、软膏剂=药物+基质 

（抗氧剂、防腐剂、保湿剂、吸收促进剂……）

2、理想的基质：良好的释药性、稳定、均匀细腻无刺激、有吸水性、无生理活性、易洗除→根据实际选择

3、基质分为油溶性基质和水溶性基质

（1）油溶性基质

  ①油脂类：芝麻油、棉籽油、大豆油、花生油、橄榄油→常与熔点较高的蜡类合用

  ②烃类：凡士林（即软石蜡）、液体石蜡、微晶石蜡、地蜡→多与其他脂类合用，如高级醇改善吸水性

  ③类脂类：羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡

  ④合成（半合成）油脂类：角鲨烷、羊毛脂衍生物（羊毛醇、乙酰化羊毛脂、聚杨一喜羊毛脂、氢化羊毛脂）、硅酮（即硅油）、脂肪酸脂肪醇及其酯

（2）水溶性基质：PEG（刺激性，不用）、纤维素衍生物(见水性凝胶基质

4、FAPG（fatty alcohol-propylene glycol）：一种无水无油基质，=硬脂醇+丙二醇（+PEG增塑剂+甘油或硬脂酸做增粘剂+透皮吸收促进剂）

5、凡士林可单独做软膏基质，可加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类改善其吸水性

硅酮常用作乳膏剂中的润滑剂，可提高药物渗透能力，与其他油脂类合用制成保护性软膏

脂肪酸与氢氧化钾或三乙醇胺生成肥皂作为乳化剂

6、软膏剂中常用的抗氧剂、防腐剂、保湿剂：

7、软膏剂的制备

（1）基质的处理：油溶性基质用前加热融化、过滤、150℃灭菌、并除水

（2）药物的处理

  ①不溶性药物过6号筛

  ②可溶于基质的药物：先用其他溶剂溶解再与基质混匀

  ③半固体粘稠性药物：可直接与基质混匀

  ④中药浸出物：先浓缩至浸膏最后与基质混匀

  ⑤对热敏感或挥发性药物：基质＜40℃加入

  ⑥共熔组分：共熔后+＜40℃基质

8、制备方法：研磨法（适用于半固体和液体基质）、熔融法（适于熔点较高的基质）

1、乳膏剂不可用于有渗出液的皮肤

2、O/W为雪花膏，W/O为冷霜

3、理解248页-249页各处方及处方分析，总结乳膏的制备方法

4、乳膏剂的制备：先配基质，再加药

5、配基质：油溶性成分和水溶性成分分别加热至80℃左右后，将水相缓缓加入油相中

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