药剂学第十五章 缓控释制剂

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第十五章 缓控释制剂

1、缓控释制剂的特点

（1）优

①使用方便，减少服药次数；

②释药徐缓，使血药浓度平稳，

③毒副作用小，减少峰古现象和耐药性；

④减少药物总剂量

⑤疗效好；                         

⑥可定时定位释药

（2）缺

①剂量调节灵活性低；

②基于健康人群的群体药动学参数设计

③生产成本高

（3）临床意义

①保持药效的同时降低不良反应

②对酸不稳定或对胃刺激大的药物，肠道释放避免降级保持疗效

③定位释放，起局部或全身治疗作用

④注射缓控释制剂，避免肠肝循环，延长作用时间

2、缓控释制剂的原理：溶出、扩散、溶胀、溶蚀、渗透压、离子交换

（1）溶出原理

①符合Noyes-Whitney溶出速率公式

②溶出过程为恒速的，符合零级释放

③与溶出速度相关的参数：比表面积A，扩散系数D，扩散层厚度h，浓度差(饱和溶解度Cs和溶剂中药物浓度C)

③溶出原理释放的方法：制成溶解度小的盐或酯；与高分子化合物成难溶性盐；                          增加难溶性药物颗粒直径

（2）扩散原理：储库型和骨架型

1）储库型又包括水不溶性包衣膜和含水性孔道的包衣膜

①水不溶性包衣膜：符合Fick第一定律(300页)，可以是零级释放过程；如乙基纤维素做膜

②含水性孔道的包衣膜：接近零级释放过程，即在包衣液中加入致孔剂(如可溶性盐、糖类、可溶性高分子聚合物如PEG、甲基纤维素……)

2）骨架型

①符合Higuchi方程

②药物释放量与时间的平方根成正比，释放速率呈递减趋势，非零级释放

③公式基于的假设：药物释放是保持伪稳态；C0＞＞Cs，即存在过量溶质；理想的漏槽条件；药物颗粒比骨架小得多；扩散系数Dm保持恒定，药物与骨架无相互作用

④控制骨架中药物的释放：药物初始浓度、孔隙度、骨架中的弯曲因子、形成骨架的材料、药物溶解度

⑤骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度

⑥用于释放分子质量大的药物

⑦利用扩散达到缓释的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片剂、增加粘度以减慢扩散速度、制成经皮制剂……

（3）溶胀原理：亲水性聚合物骨架(羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯醇)

（4）溶蚀、扩散与溶出结合模式：是骨架材料与药物两者溶解和扩散相结合的结果

①优点：材料因生物溶蚀而最后不会形成空骨架

②缺点：影响因素多，释药动力学难控制，(一级速率释放?)

（5）渗透泵原理

①可均匀恒速释放，实验零级释放

②只要膜内药物维持饱和状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物

③当片芯中的药物低于饱和浓度，释药速率以抛物线形式缓慢下降

④组成

含药层：相对分子质量为10~30万的聚氧乙烯(PEO)

助推层：膨胀性材料500~700万的PEO

渗透活性物质：常用无机盐(比如氯化钠)

⑤包衣：水不溶性聚合物(醋酸纤维素、EC、EVA…)

⑥细孔：如激光穿孔，可一个或多个

⑦释药速率仅与片芯饱和渗透压(或吸水速度)有关，胃中离子不会渗透进入半透膜，释药速率与pH无关，在胃中与肠中释药速率相等

⑧影响释药主要因素：片芯处方组成、包衣膜渗透性和厚度、释药小孔大小

⑨分为三种类型

A型：片芯中含固体药物和电解质，遇水即溶解，电解质形成高渗透压差

  B型：药物以溶液形式存在与不含药渗透芯的弹性囊中，囊外为电解质，溶解后形成好渗透压差，使内膜产生压力而将药物溶液排出

  C型：推拉型，多室渗透泵，片芯上层=药物＋具渗透压活性的亲水聚合物＋辅料，下层=亲水膨胀聚合物＋其他渗透压活性物质＋辅料，释放=上层渗透压推动力＋下层聚合物吸水膨胀后的推动力

⑩优点：载药量大，药物释放与其性质无关，但生产成本高，不适合溶液状态不稳定药物

（6）离子交换原理：树脂为水不溶性交联聚合物，与药物离子键结合

①阳离子交换树脂＋有机胺类药物的盐；阴离子树脂＋有机羧酸盐或磺酸盐

②制备：药物溶液反复通过树脂柱或长时间接触(动态交换法和静态交换法)

③只有解离型药物适用，且剂量大的药物不适用

④可在树脂外包疏水包衣膜：乙基纤维素或蜡质类材料

⑤多柔比星羧甲基葡聚糖微球于水中不释放，氯化钠中释放(未用到树脂的离子交换)

1、缓控释制剂的药物选择

⑴理化性质：溶解度≧0.1mg/ml、适宜的PKa(非解离型透膜)、适宜的油水分配系数(决定转运)、最大剂量为0.5~1.0g、小肠段稳定

⑵生物因素：半衰期在2~8小时、释药速率＜吸收速率、释药速率最好在0.17~0.23每小时、TI大、无吸收前代谢(肠壁酶代谢饱和性)

⑶生理学性质：吸收部位、吸收时间(9~12h，最大吸收在3~4小时)、昼夜节律、药物的运行状态(消化间期给药迅速被送入小肠，消化期可停留几小时)、食物(PH,蠕动，相互作用，血流，胃排空速率、首关效应)

2、缓控释制剂的设计要求

①生物利用度为普通制剂的80~120％，在胃于小肠吸收12h给一次药，结肠有吸收可考虑24小时给一次药

②峰浓度与谷浓度之比＜普通制剂，以波动度表示；半衰期短，治疗指数窄的药物可12小时给一次药，反之24小时；零级释药的制剂峰谷浓度比显著小于普通制剂

3、不宜制成缓释试剂的：剂量大、需精准控制剂量、小肠段不稳定、半衰期＞24h或＜1小时、治疗指数TI小、难溶性药物、吸收速度常数低的药物、局限于小肠某一部位吸收(可制成生物黏附剂或滞留制剂)、对抗菌效果依赖峰浓度

4、理想的缓控释制剂：药物释放速率=体内消除速率→血药浓度稳定

5、缓控释制剂的辅料：以高分子化合物为阻滞剂

⑴骨架型

①生物溶蚀性骨架材料：蜡质类(蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、硬脂醇…)、脂肪酸及其酯类(硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三酯…)、纤维素类(HPMC、MC、HEC…)

②亲水凝胶骨架材料：天然胶类(海藻酸钠、琼脂、西黄耆胶…)、非纤维素多糖(壳聚糖、半乳糖、甘露聚糖…)、乙烯聚合物和丙烯酸树脂(卡波姆、聚乙烯醇、Eudragit)

③不溶性骨架材料：纤维素类(EC)、 聚烯烃类(聚乙烯、聚丙烯、EVA)、聚丙烯酸脂类(聚甲基苯烯酸甲酯)

 ⑵缓释包衣材料

①不溶性材料：EC、CA、丙烯酸树脂类(Eudragit  RS/RL/NE  30D)

②肠溶性材料：纤维素酯类(CPA、HPMCP、HPMCAS)、丙烯酸树脂类(L型、S100型)

 ⑶增稠剂：主要用于液体制剂，水溶性高分子材料(明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐)

（一）骨架型缓控释制剂：亲水性凝胶骨架片、蜡质类骨架片、水不溶性骨架片

1、亲水性凝胶骨架片

（1）释放机制

①对水溶性药物→扩散和凝胶层的溶蚀→释放速度取决于扩散速度     

②对溶解度小的→凝胶层的溶蚀→释放速度取决于溶解度

（2）控制药物的释放条件→控制骨架片凝胶层的形成

（3）制法：湿法制粒压片、粉末直接压片

（4）结果：凝胶骨架完全溶解，药物全部释放

（5）控释参数：骨架材料的比例(30％最佳)、骨架材料分子量、主药辅料的粒径、HPMC类型、处方中电解质成分

2、蜡质类骨架片

（1）释放：孔道扩散与蚀解控制

（2）释放机制：以溶蚀占主要地位，常呈一级释放速率释药

（3）骨架材料：疏水性物质(水中不凝胶化而不释药，胃肠液溶蚀释药)

（4）优点：①避免局部浓度过高②可以易于在胃肠粘膜滞留而作用持久③受胃排空胃排空和食物影响较小

（5）制备工艺

①湿法制粒压片

②溶剂蒸发法：药辅的水溶液或分散体加入熔融蜡质中(水分会保藏部分在颗粒内，释药速率较快)

③熔融法：药辅直接加入熔融腊质中，不适宜热敏感药物

④热混合法：药物与十六醇60℃混合，团块用玉米朊醇溶液制粒，所得片剂释放性能稳定

3、不溶性骨架片

（1）释药过程三步走：消化液深入骨架孔内→药物溶解→药物从骨架孔道扩散释出(限速步骤)

（2）制备方法：缓释材料粉末与药物混合后直接压片

（3）释药方程：Higuchi方程

（4）剂型举例

1）颗粒状骨架型压制片

①胃中崩解后类似于胶囊剂，具缓释胶囊和片剂优点

②三种形式：不同颗粒混合压片（释放速率明胶＞醋酸乙烯＞虫胶）；微囊或微球压片；小丸压片(309页包衣小丸和空白小丸)                         

2）胃内滞留片：胃内漂浮滞留、胃壁黏附滞留、磁导向定位系统、膨胀滞留胃内漂浮片：不崩解的亲水凝胶骨架片

3）生物黏附片

①辅料：卡波普、HPC、CMC-Na、壳聚糖…

②三种机制：机械嵌合(与上皮细胞表面物理结合)、与黏蛋白发生黏附(丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、甲质壳衍生物)、辅料与细胞表面化学键结合

4）骨架型小丸

①骨架型材料与药物混合制丸

②旋转滚动制丸法(泛丸法)、挤压-滚圆制丸法、离心-流化制丸法

③310页茶碱骨架小丸的制备

（二）膜包衣缓释制剂：微孔膜包衣片、膜控释小片

1、市场上的缓释包衣水分散体：乙基纤维素水分散体；聚丙烯酸树脂分散

2、微孔膜包衣

（1）衣膜材料：胃肠道不溶聚合物(醋酸纤维素、乙基纤维素、EVA、丙烯酸树脂…)

（2）致孔剂：水溶性物质(PEG、PVP、PVA、十二烷基磺酸钠、糖、盐…)

             可将药物加在包衣膜内既作致孔剂，又做速释部分

（3）释放速率：完全由微孔包衣膜控制

（4）只要膜内药物维持饱和浓度且膜外存在漏槽状态，则可获得零级或接近零级速率的药物释放

3、膜控释小片：缓释膜包衣后装入硬胶囊使用

4、肠溶膜控释片：药物片芯外＋肠溶衣＋含药糖衣层(在胃液中释药)

5、膜控释小丸：丸芯＋控释薄膜衣(亲水性、不溶性、微孔、肠溶衣)

（三）渗透泵控释制剂

1、组成：药物＋半透膜材料＋渗透压活性物质＋推动剂

2、半透膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素

3、渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡糖、甘露糖的不同混合物

4、推动剂：分子量3~500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯、1~360万的PVP

5、还可加入：助悬剂、黏合剂、润滑剂、润湿剂…

6、（1）单室

（2）多室：适于水溶性过大或难溶于水的药物

（3）液体渗透泵：适合于软胶囊制备渗透泵系统

7、质量评价

（1）体外评价：释放度

（2）体内评价：生物利用度、生物等效性

（3）体内外相关性：体外释放曲线与血药浓度-时间曲线之间的关系

（4）释放度：桨法、篮法、小杯法、(往复吊桶法、流通池法)

1、粒径：1-250nm

2、特点：靶向、缓释与长效、栓塞、掩味、提高药物稳定性、液态药物固体化

3、载体材料

（1）天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、壳聚糖、淀粉

（2）半合成高分子材料：锁甲纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素……

（3）合成高分子材料：聚酯类、聚酰胺、聚酸酐

5、单凝聚法

（1）在水中成囊，要求药物不溶于水、成囊时系统中含有互不相溶的水、药物、凝聚相三相

（2）A型明胶调节PH3.2-3.8，方可成囊，B型不用调

（3）工艺流程：将药物分散在3%-5%的50℃明胶溶液中→10%醋酸调节PH3.5-3.8→加入60%硫酸钠凝聚囊→15℃，加入61.5%硫酸钠稀释三倍→加入37%甲醛固化囊（PH8-9）→水洗、过滤、干燥

（4）影响微囊形成的因素：322页

6、复凝聚法：两种具有相反电荷的高分子材料作为复合囊材

（1）不适用于水溶性药物，适用于难溶性药物

（2）经典材料：明胶+阿拉伯胶

（3）工艺：将药物分散在2.5%-5%的明胶溶液+2.5%-5%的阿拉伯胶溶液中→50℃，5%醋酸调节PH4-4.5凝聚囊→30-40℃，加入水稀释1-3倍→5℃下加入37%甲醛固化囊（20%氢氧化钠调节PH8-9）→水洗、过滤、干燥

（4）加水的目的：使囊成球形，降低粘度，防止粘连

7、微球的制备：乳化分散法、凝聚法、聚合法

8、药物在微球中的分散状态

①溶解在微球中

②以微晶状态分散镶嵌在微球内

③镶嵌或吸附在微球表层

9、微囊或微球的释药机制

①扩散(物理作用)：初期的迅速释放→慢速释放→饱和溶液的较快稳定释放→药物残留部分的稳定释放

②囊壁的溶解(物化作用)

③囊壁的消化与降解(化学与生化过程)

10、影响微囊粒径的因素：325页

11、质量评价

(1)形态、粒径及分布

(2)载药百分量与包封率

(3)释药速度

(4)有机溶剂限度

(5)突释效应或渗漏率

1、药物纳米粒包括药物纳米晶和载药纳米粒

2、纳米晶的制备：327—328页

3、载药纳米粒的制备：328页，重点理解一下乳化聚合法的原理

4、质量评价：330页，基本和微囊微球一样，只是多了再分散性检查

1、组成：磷脂和胆固醇

2、330页EPR效应的概念

3、当胆固醇占比50%左右时，可以改变膜的流动性

4、脂质体的理化性质：相变温度(相变易发生药物泄露)、膜的通透性、流动性、荷电性

5、脂质体的功能特点：淋巴趋向性、被动靶向性、主动靶向性、物理化学靶向性、缓释性

6、脂质体作用机制：吸附、脂质交换、内吞(主要)、融合、渗漏、酶消化

7、脂质体的制备方法：胆固醇+磷脂+脂溶性物质→溶于有机溶剂形成脂质溶液→除去有机溶剂并干燥形成脂质薄膜→分散于水溶性物质的水溶液中→纯化→质量分析

8、制备方法：薄膜分散法、过膜挤压法、逆向蒸发法、化学梯度法、注入法、冷冻干燥法、超生分散法

9、注意：明白PH梯度法的制备过程

10、质量评价：包封率与载药量、形态与粒径、渗漏率、磷脂氧化程度

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