【药企多讯】沈阳药科大学国家级药品研发课题分享

科技园职能

以下为专利成果介绍：

PTZ-09是沈阳药科大学的专利化合物，结构和活性有别于已经上市和正在进行临床、临床前研究的抗肿瘤药物。经初步作用机制研究，PTZ-09是作用于血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶和表皮生长因子（EGF）受体酪氨酸激酶的多靶点抑制剂，符合国际靶向抗肿瘤药物的研究趋势。

在“重大新药创制”科技重大专项（“新型抗肿瘤活性化合物PTZ-09的研究与开发”，2009ZX09103-080）支持下，按照国家《药品注册管理办法》对化学药品1类新药的要求，对具有抗肿瘤活性的新化合物PTZ-09进行系统、规范的临床前结构确证、药效学和安全性早期评价，明确PTZ-09具有成药性特征，确定PTZ-09具有深入开发的价值。同时实践了多靶点激酶抑制剂在新型抗肿瘤药物设计、筛选中的作用与地位，为自主创制新药奠定基础。

目前进度按照国家《药品注册管理办法》对化学药品1类新药的要求，对具有抗肿瘤活性的新化合物PTZ-09进行系统、规范的临床前早期评价，包括合成工艺、结构确证、质量标准、药效学、作用机制、大鼠药代动力学、一般药理、急性毒性和致突变试验等研究，申请中国发明专利1项、国外发明专利3项，发表论文8篇，其中SCI收录论文4篇。明确PTZ-09具有成药性特征，确定PTZ-09具有深入开发的价值。

青蒿素及其衍生物在治疗多药耐药性恶性疟疾方面卓有成效，但该类药物半衰期普遍较短，因而导致服药次数增多、复发率增高，随着其广泛使用，其中枢神经毒性、耐药性等问题已经引起人们的关注。根据世界卫生组织报告，对青蒿素类药物的抗药性已经产生，因此该组织不再建议单独使用该类药物进行治疗，推荐采用青蒿素与其他类型抗疟药物联合使用的疗法。虽然人们开发了多种更有效的青蒿素衍生物，但其作用机制与青蒿素大体相同，为了从根本上解决耐药性等问题，迫切需要开发新的作用机制的抗疟药物。疟原虫半胱氨酸蛋白酶能够特异性地作用于疟原虫生命周期中的血红细胞降解的第一步，抑制该酶活性可以阻断疟原虫降解宿主的血红蛋白，使之因缺少食物氨基酸而死亡，所以，以疟原虫半胱氨酸蛋白酶为药物作用靶点已成为抗疟药研究的热点。

本课题的化合物的设计是根据药物设计的拼合原理及协同前药原理，将具有确切抗疟活性的青蒿素结构与具有疟原虫半胱氨酸蛋白酶抑制活性的化学结构片段拼合起来，以疟原虫半胱氨酸蛋白酶为生物靶标，通过对青蒿素的新型衍生物的分子设计、合成、抗疟活性、构效关系、制备工艺及质控方法、早期药代动力学和安全性评价以及初步作用机制等内容的研究，最终获得具有自主知识产权的抗疟疾候选药物.

目前进度⑴设计、合成了200余个化合物，确证了结构;⑵委托华东理工大学药学院测试了所合成的化合物的抗疟原虫半胱氨酸蛋白酶（falcipain-2 ）的活性。所测试的化合物均表现出了极强的抑酶活性，IC50=0.46~4.00 μM ; (3) 从酶活性好的化合物中选出部分化合物委托中国疾控中心热带病防控所（上海）进行了动物模型（小鼠）的活性筛选，所测试的化合物的对疟原虫的抑制率均在90%以上。

本品具有抗癌和止痛的功能,临床适用于肝癌的治疗，尤其是肝癌中、晚期患者的身心疾患的改善（止痛）。

作为本课题所研究的起始物是一种名贵中药材，在我国的应用已有悠久历史，古代医药学名著中,如《诗经》、《开宝本草》、《本草纲目》等对其药用性进行了详细描述,具有息风镇痉,攻毒散结,通络止痛之功能,从宋代以来就广泛用于疾病的预防和治疗。现代（中）医药学研究表明该天然药物具有抗癌和止痛的作用，且古代和现代临床应用该天然药物治疗各种锐痛、钝痛及各种肿瘤均获肯定疗效，中医应用该天然药物治疗疼痛已有两千余年尚未发现有成瘾现象，但这种天然药物抗癌和止痛的有效成分一直不清楚。本课题历经十几年的研究，利用动物筛选模型，从这种天然药物中筛选出即具有抗癌生物活性，又具有止痛生物活性的多肽，且镇痛活性强于吗啡，抗癌生物活性总体评价优于阳性对照药—环磷酰胺。此外,委托上海浦东国家新药筛选中心进行人肿瘤细胞株体外试验,结果表明:该活性肽对肝、肺、白血病肿瘤细胞株有很强的抑制作用，但对胃肿瘤细胞则无效。

由于原料是名贵中药材，其有效成分含量极低（在千分之几），因而造成有效成分—活性肽的制备成本太高，无法实现新药研发和生产。鉴于这种实际问题，本课题利用生物技术，克隆到活性肽基因，并在大肠杆菌细胞得到非融合可溶性高效表达，且分离纯化的表达产物的生物活性与天然活性肽的相当。此外，活性肽的口服剂型处方及制备工艺已完成，实验动物模型生物活性相当时，口服剂量是注射剂量的约五倍。

抗癌止痛活性肽结构、功能、制备方法等具有自主知识产权（已获得中国发明专利、PCT－世界知识产权组织专利合作条约专利、美国专利、欧盟实体国专利）。大肠杆菌细胞非融合可溶性高效表达质粒申报了中国发明专利。

雨生红球藻虾青素已成为迄今为止抗氧化能力最强的元素，对于癌症、炎症、眼睛疾病、糖尿病、心血管疾病、中枢神经系统疾病、以及血液疾病和呼吸系统疾病等，均有很好的预防或治疗作用。同时，虾青素作为雨生红球藻中最有效的成分，由于其特异的分子结构，能够通过血脑屏障，可有效防止视网膜的氧化和感光器细胞的损伤；对人体的神经系统、心脑血管疾病有很好的治疗效果；可以帮助抑制自由基，减少对关节的氧化损害；同时，虾青素也能显著抑制氧化应激类疾病和炎症，可用作预防动脉粥样硬化、冠心病和缺血性脑损伤的潜力药剂。此外，它能猝灭活性氧，可有效保护皮肤免受紫外辐射损伤。

天然虾青素又被称为虾红素，是一种红色类胡萝卜素，广泛存在于河螯虾外壳、牡蛎、鲑鱼与某些藻类生物，是迄今为止人类发现的最强天然抗氧化剂。虾青素由于其独特性质，目前，已成为国内外研究的热点。但由于胃酸条件对虾青素具有一定的破坏作用，并且应用过程中不易保存。本项目是利用微囊化技术和缓控释制剂技术，研制虾青素肠溶微囊，并开发适于工业化生产的功能保健品，以便于实现虾青素的社会效益和高额的经济效益。

目前进度

(1)拥有雨生红球藻规模化培养技术工艺，包括雨生红球藻生长培养基的配制；雨生红球藻初级培养的关键技术；雨生红球藻胁迫培养的关键技术；

(2)已有成熟的虾青素提取工艺，该工艺低成本、高纯度、适合规模化生产。

(3)已开发的产品及工艺：虾青素肠溶微囊、虾青素固体分散体及虾青素柔性纳米脂质体等虾青素功能性中间体，并研制了虾青素微囊片，虾青素化妆品膏体等功能性制剂。

以下为科技园建设介绍：

演讲者介绍丨

袁鹏程

社会职务

硕士

中国医药教育协会药物经济学评价与管理分会委员

辽宁省药学会药事管理分会委员

事业成就

现负责沈阳药科大学科技园的专利成果推广转化及招商引资等管理工作。

早年间在辽宁省科技厅负责本溪生物医药产业基地重大科技项目及医药科技计划管理工作。

期间借调至国家科技部生物技术发展中心从事国家科技计划管理、生物医药产业政策研究等工作。

曾负责学校重大科技创新平台（辽宁省生物医药产业共性关键技术创新平台、辽宁省现代制药产业技术研究院）、国家创新药物联盟、辽宁省现代制药产业校企联盟、校企创新发展基金、技术转移中心、成果推广等管理工作。

同时负责联系国家科技部、国家重大新药创制办公室、省科技厅、省教育厅、市科技局等科技主管部门。