美国FDA与欧盟EMA对新药上市批准有何不同？

前言

对EMA/FDA两家机构2014年至2016年期间107项新药申请的决定分析比较发现，EMA和FDA在新药上市许可决策中90％以上是一致的。

队列特征

在2014-2016年期间，分别有126种和125种新活性物质，新化学实体（NCE）或治疗性生物制品分别向FDA和EMA提请上市申请。其中，74份申请在2家监管机构已有初始决定。此外，已同时向两家监管机构提交且只有1家监管机构做出初始结果的申请有33份。该队列共包括同时向两家监管机构提交且至少1家监管机构做出初始决定共107份的上市申请。

该队列中的大多数（71％）药物属于新化学实体，而29％是治疗性生物制品。肿瘤适应症占据绝对主导地位（25％），如表1所示。

初始决定的比较

总体而言，该队列中在EMA和FDA首次提交的申请得到批准（“初始批准”）比率是84％，EMA“首次审核周期”的批准率（92％）高于FDA（85％）。

FDA和EMA关于在首次提交和审查时是否批准产品的决定92％（98/107）具有一致性和8％（9/107）是不一致的（表2）。两家监管机构都批准了84％（90/107）的申请，两者都有4％（4/107）的初始负面决定（不批准或撤回）。有4份申请FDA未批准，但在EMA作出监管决定之前已被申请人撤回。在这4份申请案例中，在EMA撤回时，申请人都知道EMA人用药品委员会（CHMP）有顾虑，并且临时意见认为产品不可批准。表3列出了初始申请决定不一致的9种药物。

重新提交和复审

如表2所示，该队列中的15份申请最初未得到一家或两家监管机构的批准：1份申请未被EMA批准，12份申请未被FDA批准，2份申请都未被两家监管机构批准。在初始评估后，8份申请被重新提交给FDA，3份申请在EMA请求CHMP重新审查意见，重新提交或重新审查的申请共11份（表4）。表4显示了重新提交或重新审查的最终监管决定。FDA批准了8份重新提交的申请中的7份，EMA批准了3份重新审查的申请中的2份。总体而言，大多数第二次提交的申请最终都在两家监管机构获得批准。

最终监管决定的一致和不一致

继上述申请的重新提交和复审之后，我们比较了最终的监管决定。如果申请未向机构重新提交/重新审查，则初始决定也被认为是最终决定。通过这种合并计算，最终由EMA和FDA批准的申请比例相似（分别为93％和92％）。最初未经批准的申请的重新提交/复审后，各监管机构之间的申请数量是一致的98％（105/107）（表5）。

总体而言，考虑到重新提交和重新审查的申请，EMA和FDA对两种药物的上市许可做出最终决定不一致：corifollitropinalfa和ataluren。

不同上市授权类型批准的一致性

对于批准的98份申请，FDA和EMA在15份上市授权类型上有所不同（1家监管机构通过标准审评批准，另一家没有），而76％（74/98）被两家监管机构通过标准审评批准（表6）。19%（19/98）的批准申请获得了FDA的加速批准，EMA批准的11％（11/98）是有条件上市批准。两家监管机构通过批准机制相同类型批准的相同产品只有9％（9/98）。EMA还在3份申请的“特殊情况”下批准。FDA没有该批准机制，但它是以标准程序批准。

加速批准，有条件上市许可或在特殊情况下上市许可的治疗领域最常使用的是肿瘤学和血液学。需要指出的是，在这些领域，FDA通常使用加速批准（肿瘤12/25和血液疾病5/8），而EMA是在有条件或特殊情况下许可授权（肿瘤7/25和血液疾病2/8）。

批准决定的适应症有显著差异

在最终获得EMA和FDA批准的98份申请中，79％（77/98）具有相同的批准适应症，21％（21/98）适应症有显著差异。在批准的适应症中存在差异的产品比例在不同治疗领域是类似的。

不同机构决定的原因

在所统计的EMA和FDA三种授权类型中，总共有34种药物至少有一种不同的监管决定：9种药物在上市批准方面有不同的初始决定，并且在考虑重新提交或重新审查某些申请后，2种药物批准的最终决定不同。对于批准的药物（最终批准），15种药物上市许可的类型上有差异，21种药物在适应症方面有显著差异。8种药物在上市授权的适应症和类型上都有差异。图1概述了评估的所有三授权类型中初始决定不一致的原因。

9份上市许可最初决定不一致的最常见原因是FDA和EMA关于疗效的结论之间存在差异（33％，3/9）。在所有这三种案例中，2家监管机构都审查了相同的临床疗效数据。提出的问题包括试验设计的充分性，研究结果的强度或疗效结果的临床相关性。最初决定不一致的其他原因是提交的临床数据不同，关于支持安全性证据强度的结论不同，1家监管机构提出对申请中数据完整性，或者申请人遵守良好生产规范的担忧。

如图1所示，2家监管机构上市审批类型差异有两种同样常见的原因，即关于疗效的不同结论（47％，7/15）和提交的临床数据差异（47％，7/15）。在大多数情况下（5/7），因为1家监管机构审查了其他试验（而不是最初提交的试验的最新数据），这2家监管机构的临床数据不同。

监管机构的差异解释了EMA在特殊情况下批准的以及FDA在标准审评下批准的3个案例。与FDA不同，EMA对于非常罕见疾病，无法合理预期或提供全面的证据，或者收集此类信息与普遍接受的医学伦理原则相悖时，可批准药物上市。

对于在批准的适应症方面存在显著差异的申请，出现不同决定的最常见原因是监管机构关于支持药物疗效相同临床数据的证据强度的结论存在差异（52％，11/21），随后提交的临床数据也具有差异性（38％，8/21）。另一种批准适应症出现显著差异原因是基于相同临床数据的安全性的担忧有所不同，即关于药物毒性特征的可接受性的不同结论，以及因此在适应症中如何考虑这一点（10％，2/21）。

这是EMA和FDA首次努力比较2家监管机构关于上市申请相关的决策以及任何差异的原因。此前，FDA 对2006年1月至2008年10月监管决定的评估发现，EMA和FDA的批准率相似（分别为67％和64％），64％的申请获得了2家监管机构的批准。然而，另一项对1995年至2007年期间的新申请研究表明，尽管总体批准率相似，但FDA批准的许多申请未经EMA批准，反之亦然。在2014年至2016年2家监管机构决策中，我们发现上市批准的初始决定具有高度一致性（92%）。审查重新提交或重新审查后的申请，一致性增加到98％。

该项研究工作由美国食品药品管理局和欧洲药品管理局资金资助。

来源：药事纵横

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