2019年3月26日，美国FDA批准诺华开发的西尼莫德上市，用于治疗复发型多发性硬化症成人患者的治疗，包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化症和活动性继发进展型多发性硬化症。这是美国FDA批准的第二个鞘氨醇-1-磷酸受体（Sphingosine-1-phosphate receptor，SIPR）调节剂，也是首款治疗继发进展型多发性硬化症的上市药物。小编利用药渡数据库梳理了SIPR靶点全球及国内竞争格局，供大家参考。
图1. Siponimod分子结构式
NCT号：NCT01665144（EXPAND研究）
S1PR靶点概述
S1P 介导信号传递到生物膜上的G蛋白偶联受体或者直接作用于胞内受体，从而在介导炎症反应、过敏反应以及参与免疫细胞的迁移、增殖、分化等方面发挥特殊作用[1]
作为G蛋白偶连受体家族中成员之一，目前在哺乳动物中发现5种不同的S1PR亚型( S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4和S1PR5，也称为EDG1、EDG5、EDG3、EDG6和EDG8)[2-3] 。S1PR1-3 广泛表达于各种组织，S1PR4主要在淋巴系统和血液系统中表达，S1PR5 主要在中枢神经系统中表达[4]
S1P可通过与细胞表面的S1P受体结合，使受体内陷，诱导淋巴细胞回巢，抑制淋巴细胞自外周淋巴结及次级淋巴器官的外流，阻止淋巴细胞到达炎性损害或移植物的位置，具有免疫调控的作用[5]
S1P信号通路参与多种自身免疫病的发生发展，如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等
图2.S1P代谢途径及S1PR介导信号通路示意图[5]
备注：按最高研发阶段统计药物数量
备注：按最高研发阶段统计药物数量
S1PR靶点进入临床阶段药物研发公司
S1PR靶点进入临床阶段开发药物多集中在多发性硬化症，目前有2款上市药物；
用于治疗溃疡性结肠炎和斑块状银屑病的药物最高研发阶段分别处于临床III期和临床II期
S1PR靶点进入临床阶段药物开发适应症
芬戈莫德、西尼莫德用于治疗多发性硬化症预计于2019年在国内获批上市，苏州康乃德自主开发的CBP-307用于治疗中重度克罗恩病和溃疡性结肠炎处于临床II期研发进展速度较快，处于国际第一梯队。
诺华先后上市S1PR靶点药物进一步巩固并扩大MS全球市场份额，治疗MS第三款同靶点药物力争上市，S1PR靶点药物未来搅动MS市场格局
S1PR靶点上市药物盘点
目前全球上市的S1PR调节剂包括芬戈莫德和西尼莫德，均来自诺华。芬戈莫德作为第一代S1PR调节剂，受体选择性低。由于芬戈莫德激动S1PR3，临床表现引起心动过缓、房室传导阻滞等不良反应。西尼莫德作为第二代S1PR调节剂，提高S1PR亚型选择性，为S1PR1和S1PR5双重激动剂，减轻心脏不良反应，同时在淋巴细胞减少症方面优于芬戈莫德
作为S1PR靶点首个获批治疗RRMS的上市药物，芬戈莫德在全球市场销售额持续快速增长，2018年猛增至33.41亿美元，成为MS全球市场销售排名第二的重磅药物。诺华为进一步巩固并扩大MS市场份额，同时避开自家同款药物竞争，主推西尼莫德治疗SPMS（MS患者80%-85%最初病程中为RRMS，其中有80%的RRMS可进展为SPMS），预计将成为诺华旗下又一款全球销售额上10亿美元的重磅药物
新基旗下的Ozanimod同样为S1PR1和S1PR5双重激动剂，作为治疗MS的第三款S1PR靶点药物，上市之路略显曲折。2018年2月，申请NDA收到美国FDA的拒绝受理通知书（理由：该药NDA中的临床前和临床药理学部分，FDA声称该部分证据不足以继续对其进行审查），新基表示将进行该药物及其主要活性代谢物CC-112273的桥接临床前研究。与前两款上市药物相比，FDA批准上市要求明显加强。2019年6月EMA接受新基提交Ozanimod治疗RRMS成人患者营销授权申请，预计Ozanimod今年在欧盟首批
S1PR靶点全球竞争格局分析
S1PR靶点临床开发集中自身免疫性疾病和炎症，尤其MS研发竞争激烈；诺华深耕S1PR靶点实力强劲，新基和强生旗下同靶点产品若获批上市，未来将与诺华一争高下
从S1PR调节剂类型分析，包括S1PR激动剂、S1PR部分激动剂、S1PR拮抗剂，全球进入临床阶段确定的S1PR激动剂共计9个，S1PR拮抗剂2个，提高药物分子对S1PR1选择性和活性是该靶点主要关注点
从S1PR靶点全球开展临床试验适应症分析，该靶点主要集中在自身免疫性疾病和炎症治疗领域，适应症集中在多发性硬化症、银屑病、红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病等。尤其是多发性硬化症赛道上包括2款上市药物、1款NDA药物、5款临床在研药物，处于饱和状态，赛道拥挤。溃疡性结肠炎和克罗恩氏病进入临床开发后期阶段，有望成为该靶点后续获批适应症
从S1PR靶点研发公司分析，诺华(芬戈莫德、西尼莫德)、新基(Ozanimod)和强生(Ponesimod)三家公司产品未来将扩大S1PR靶点治疗多发性硬化症全球市场份额，竞相瓜分该市场
S1PR靶点国内竞争格局分析
国内S1PR靶点临床开发药物集中自身免疫和炎症，诺华将全面抢占国内多发性硬化症市场份额，苏州康乃德开发的CBP-307研发进度处于国际第一梯队
国内S1PR靶点开发药物主要在自身免疫性疾病和炎症治疗领域，开发适应症集中在多发性硬化症、溃疡性结肠炎
芬戈莫德和西尼莫德在国内提交上市申请，有望今年获批。若CDE今年批准西尼莫德在国内上市，将与FDA保持同步，为国内MS患者带来福音
诺华将全面抢占国内多发性硬化症市场份额
苏州康乃德自主研发的CBP-307治疗中重度克罗恩病/中重度溃疡性结肠炎处于临床II期，研发进度处于国际第一梯队
缩略语：
1、鞘氨醇-1-磷酸受体 Sphingosine-1-phosphate receptor, S1PR
2、多发性硬化症 Multiple sclerosis, MS
3、活动性继发进展型多发性硬化症 Active secondary progressive MS, SPMS
4、复发缓解型多发性硬化症 Relapsing remitting MS, RRMS
5、临床孤立综合征 Clinical isolated syndrome, CIS
6、确证致残进展 Confirmed disability progression, CDP
7、内皮细胞分化基因 Endothelial differentiation gene, EDG
参考文献：
[1] Cyster, J. G. Chemokines,sphingosine-1-phosphate, and cellmigration in secondary lymphoid organs. Annu.Rev. Immunol.,2005, 23:127-159.
[2]Lee, M. J. et al. Sphingosine-1-phosphate as a ligand for the G protein-coupled receptor EDG-1. Science, 1998,279, 1552-1555.
[3] 李忠堂等，鞘氨醇-1-磷酸-1型受体选择性配体研究进展，中国新药杂志, 2014, 23(7), 802-818.
[4] Lynch,K.R., et al. Sphingosine-1-phosphate chemical biology. Biochim Biophys Acta, 2008, 1781,508−512.
[5] 白洁等，鞘氨醇-1-磷酸信号通路相关的药物研究进展，药学学报, 2016,51(12), 1822-1828.
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