美国药物研发科学家Donald R. Kirsch和科学作家Ogi Ogas合写的一本探讨药物研发历史的书——《The Drug Hunters》，在卷首就探讨了药物研发的本质：药物研发如同在阿根廷作家赫尔博斯笔下卷帙浩繁的巴别塔图书馆里探寻一本能改变人类命运的书籍。生物类似药的研发也是如此吗？是否能循着前人经验投石问路？时岚博士有自己的见解。
近日，2019年生物药开发者创新大会暨首届Turning Point抗体药研发课年会在上海顺利举办，大会邀请了生物医药领域的著名专家学者、知名生物技术企业的高级管理人员以及投资机构的合伙人齐聚一堂，共同探讨生物医药领域相关的热点话题。泰格医药科学事务部高级总监时岚博士受邀参加此次大会并向与会者作题为《生物类似药临床研发与评价》的主题分享。时岚博士于2011年加入泰格医药，多年来在新药I-IV期药物临床试验方案设计、临床试验总结报告、药物临床开发计划等医学材料的撰写方面积累了丰富的经验。
近期，时岚博士领导下的科学事务部团队所设计的多个1类新药临床试验方案获CDE的临床试验许可，有效推动了包括泽璟制药和开拓医药在内的国内新锐创新药企业产品的上市进程。早前，泰格医药助力我国第一个生物类似药复宏汉霖汉利康（利妥昔单抗）率先突围、顺利上市，正是科学事务部团队撰写了其临床试验方案和临床试验总结报告。
泰格医药科学事务部高级总监时岚博士
什么是生物类似药？
从过去10年发表的自然科学的论文总数、美国兰德公司《2020年全球技术革命》报告以及Science杂志评选的年度科学进展来看，生物技术和生命科学将成为21世纪引发新科技革命的重要推动力量，而生物类似药(biosimilar)正是生物技术和生命科学不断发展浪潮之下的成果。
目前，对于生物类似药，各国并无统一的标准定义。在我国，NMPA定义生物类似药为在质量、安全性和有效性方面，与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。值得注意的是，生物类似药不是仿制药，不像化学药一样有稳定的分子结构，也并非完全复制所参照原研药的大型复杂分子，也不是模仿创新（me-too）药，其本质上是一段DNA翻译加工后的蛋白质，但可以通过传统的临床开发计划来评估其安全性和有效性。
如何在研发阶段选择生物类似药的对照药？
合理选择对照药是生物类似药研发成功的关键所在。目前，各国对此的相关政策法规要求也有所差异。在我国，NMPA要求生物类似药的对照品为已在我国批准注册的产品（通常为原研产品），在研发过程各个阶段所使用的参照药，应尽可能使用相同产地来源的产品。
2018年，NMPA颁布了《关于临床试验用生物制品参照药品一次性进口有关事宜的公告》对符合条件、用于临床试验参照药的生物制品，可予以一次性进口，解决了生物类似药研发企业在购买参照品时遇到的实际困难。
2019年，NMPA又发布了《关于生物类似药临床研究用原研参照药进口有关事宜的公告》，规定了申请人应尽量选择我国获批进口注册或临床试验原研药作为生物类似药的临床试验用参照药；申请人拟采用与在我国获批进口注册或临床试验产地不一致的同一企业的原研药品作为参照药的，则需要在临床试验开始前，开展不同产地原研药品的比对研究并证明二者可比后，以补充申请方式提交CDE；申请人在研发的各个阶段开展相似性比较研究所选择的参照药应为同一产地产品。
参照药的选择
生物类似药的发展趋势
根据IMS预测，至2020年，生物类似药的年销售额有望达到250亿美元，约占生物药市场份额的10%。未来5年，包括艾伯维的阿达木单抗和罗氏的曲妥珠单抗等在内的多个TOP生物药的专利已经或即将到期，已有不少制药企业已经提前布局。此外，在生物技术水平提升、监管政策革新和医保覆盖范围增加的三驾马车拉动之下，我国在未来5年或迎来生物类似药的快速发展期。目前，由多个国内生物医药企业申报的包括利妥昔单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗和贝伐珠单抗在内的生物类似药产品正在进行III期临床试验，相信不久就会迎来多个生物类似药品种的上市。
当前，全球药政监管机构对生物类似药的监管政策趋于完善。欧盟是全球最早开展生物类似药相关法规制定的地区。早在2005年，EMA就颁布了《生物仿制药指导原则》。在美国，FDA于2014年7月发布了《证明与参照药具有生物相似性的科学考虑》、《证明与参照药具有相似性的质量考虑》并于2017年1月发布了《生物制剂的非专利名称和生物类似药可互换性草案指南》。在2015年之前，生物类似药在我国多按新药来申报，门槛低、申报量大。我国于2015年颁布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，结合随后颁布的2016版《药品注册管理办法》，上述法规的实施使得我国生物类似药相关法规开始逐步趋于完善。
生物类似药的临床研发与评价
经过对仿制药、创新药和生物类似药的研发过程的梳理和比较，不难发现和化学仿制药相比，生物类似药的研发技术壁垒较高，需要在证明药学相似的基础上证明药理学、临床药理学和临床相似。生物类似药的平均开发年限为 5-9年，研发经费为4200-13500万美金，研发年限和费用均高于化学仿制药。
仿制药、生物类似药和创新药的研发过程比较
生物类似药研发的4大原则
根据《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，生物类似药的研发应遵照比对、逐步递进、一致性和相似性评价的原则：
比对原则：生物类似药研发是以比对试验研究证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。每一阶段的每一个比对试验研究，均应与参照药同时进行，并设立相似性的评价方法和标准。
逐步递进原则：研发可采用逐步递进的顺序，分阶段证明候选药与参照药的相似性。根据比对试验研究结果设计后续比对试验研究的内容。对前一阶段比对试验研究结果存在不确定因素的，在后续研究阶段还必须选择敏感的技术和方法设计有针对性的比对试验进行研究，并评价对产品的影响。
一致性原则：比对试验研究所使用的样品应为相同产地来源的产品。对候选药，应当为生产工艺确定后生产的产品，或者其活性成分。对工艺、规模或产地等发生改变的，应当评估对产品质量的影响，必要时还需重新进行比对试验研究。比对试验研究应采用适宜的方法和技术，首先考虑与参照药一致，对采用其他敏感技术和方法的，应评估其适用性和可靠性。
相似性评价原则：全面的药学比对试验研究显示候选药与参照药相似，并在非临床阶段进一步证明其相似的，可按生物类似药开展后续的临床比对试验研究与评价。对不能判定相似性且仍按生物类似药研发的，应选择敏感的技术和方法，继续设计针对性的比对试验研究以证明其相似性。药学比对试验研究显示的差异对产品有影响并在非临床比对试验研究结果也被证明的，不宜继续按生物类似药研发。对按生物类似药研发的应慎重考虑。
生物类似药临床开发的逐步递进原则
生物类似药在整个研发阶段应采用逐步递进的顺序，分阶段证明候选药与参照药的相似性，根据比对试验研究结果设计后续比对试验研究的内容。在临床开发阶段，根据逐步递进原则，从人体的PK、PD对比研究到免疫原性对比研究再进入安全及有效性对比研究的过程中，需要确认前一阶段的一致性才能进入到下一阶段的研究。
生物类似药开发的逐步递进原则
具体而言，生物类似药在临床研发阶段往往分为I期和III期。在I期临床研究阶段，主要进行PK比对试验（主要收集吸收、暴露量和消除等数据）和PD比对研究（主要收集PD指标、观察量效关系和PK/PD数据），与对照药进行比对。在III期临床研究阶段，则是围绕有效性和安全性与对照药进行比对。
生物类似药临床研发的逐步递进原则
生物类似药的临床评价模式和临床研究策略
生物类似药与创新生物制品和化学仿制药的临床研究目的有所不同，生物类似药的目的是证明其与参照药在临床疗效和安全性方面的相似性，对应的临床试验设计围绕I期的PK/PD比对试验和III期的临床疗效和安全性比对试验来展开，评价指标主要是PK、PD终点、有效性终点与参照药的相似性。
化学仿制药的临床评价模式较为简单，进行生物等效性（BE）试验证明仿制药和参比制剂具有生物等效性即可，评价终点为PK终点生物等效。而创新生物制药最为复杂，其需要经过I-III期系统的临床试验来证明新药的安全性和有效性，评价指标为临床获益的有效性终点。
生物类似药的临床评价模式
目前，国内不少生物类似药的研发企业往往会对选择将产品以创新生物药还是生物类似药来进行开发，感到难以抉择。其实，两种选择各有利弊，以新药的路径来开发可能研发的时间会更长、研发成本更高，但以生物类似药来开发也可能面临无法得到与参照药相似的研究结果。
根据CDE于2017年7月发布的《关于贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评的考虑》，2010年2月，贝伐珠单抗注射液（安维汀，瑞士罗氏研发）在我国获准进口注册，目前已经批准的适应症仅包括结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。该产品在美国和欧洲的专利分别在2017年和2019年到期。若要对贝伐珠单抗产品进行研发，则可以参考以下路径作为研发策略：
以贝伐珠单抗为例，生物类似药的临床研究策略
路径1：选择国内已经获批适应症为研究人群开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，大多选择非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC），主要终点选择敏感的疗效指标客观缓解率（ORR）作为替代终点。
路径2：选择国内已经获批适应症为研究人群，但不开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，而是以所选适应症当前的标准治疗之一为对照，主要终点指标为临床终点指标而非替代的终点指标，比如无进展生存（PFS）、总生存（OS）等。
路径3：选择国外已经获批但国内尚未批准的适应症人群开展临床研究，如肾癌、卵巢癌等，同样是以所选适应症当前的标准治疗之一为对照，主要终点指标为临床终点指标而非替代的终点指标，比如PFS、OS等。
路径4：选择国内外均未批准的适应症人群开展临床研究，比如视网膜黄斑变性（AMD）。
针对上述4种情形，路径1是当前研发企业最常选择的路径，按此路径完成单个适应症的研究可获得外推其它适应症的批准。按照路径2.3.4的研发策略，由于未与原研产品进行“头对头”比较，无法充分证明其相似性，因此，在已有路径1的研发路径的情况下，此类产品均应按新药路径研发。此外，企业在研发生物类似药时，应对产品的市场定位、研发预算等因素作综合评估后再来选择上述研发路径。
因篇幅所限，下篇将在下周发出。敬请期待。
参考来源
[1] NMPA.生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）[EB/OL][2017-03-01]http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300003.html
[2] CDE.关于贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评的考虑[EB/OL][2017-07-18] http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=313923
[3] 谢松梅, 高晨燕, 白玉, et al. 生物类似药临床相似性比较试验设计和评价的思考[J]. 中国药学杂志, 2015, 50(6):490-493.
[4] 王海学, 陆国才, 张子腾, et al. 生物类似药的免疫原性研究与评价技术思考[J]. 中国药学杂志, 2015, 50(6):483-489.
[5] FDA.Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product [EB/OL][2017-01-12] https://www.fda.gov/media/102592/download
[6] 胡晓敏, 宗英, 高晨燕, et al. FDA证明生物类似药与参照药可互换的考虑要点[J]. 中国新药杂志, 2017(15):43-48.
文 | 任倩倩