今年7月5日，恒瑞医药发布公告称，其子公司成都盛迪医药有限公司生产的醋酸阿比特龙片获批上市，成为国内首家获得该品种仿制药上市批准的企业；7月12日，正大天晴生产的醋酸阿比特龙片也获得了上市批准。不到10天，两个阿比特龙仿制药先后获批，我国前列腺癌治疗药物市场将迎来新变化。
我国前列腺癌患者5年生存率较低 未被满足需求巨大
阿比特龙的原研厂家为强生。该药于2011年4月获得美国FDA批准上市，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。2018年2月，阿比特龙适应证扩大，用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。
前列腺癌是常见的男性恶性肿瘤之一。美国2017年新发前列腺癌病例161360人，占男性恶性肿瘤发病率第一位（19%）；新增前列腺癌死亡人数26730人，占男性恶性肿瘤死亡率第三位（8%）。据国家癌症中心发布的数据，我国2015年新发前列腺癌病例60300人，且前列腺癌发病率以每年10%的速度增长。由于阿比特龙原研药价格相对较高，目前我国前列腺癌治疗还是以一代AR（雄激素受体）抑制剂和化疗为主。
与欧美等国家和地区前列腺癌5年99.5%的生存率相比，我国前列腺癌患者5年生存率仅在60%左右。究其原因，主要是由于欧美等国家和地区的早期筛查普及率高，超过90%的前列腺癌患者在确诊时为早期，此时可以通过根治性手术治疗或放射治疗实现根治。而在我国，超过60%的前列腺癌患者在确诊时已是局部晚期或广泛转移，这些患者无法接受局部根治性手术治疗，预后较差，转移性前列腺癌（mPC）患者5年生存率仅为30%。
对于mHSPC患者，首推内分泌疗法。首先通过手术或药物（黄体生成素释放激素类似物）去势（ADT），去除患者体内的雄激素。但由于男性体内有约10%的雄激素由双侧肾上腺产生，因此还需要额外使用药物对抗肾上腺产生的雄激素。目前我国使用较多的为一代AR抑制剂——氟他胺与比卡鲁胺，但一代AR抑制剂对mHSPC患者，尤其是对高危mHSPC患者的疗效有限。
2004年的一项研究进展证明，多西他赛能够延长mCRPC患者总生存期；二代AR抑制剂——恩杂鲁胺与雄激素合成抑制剂阿比特龙将mCRPC患者的生存期延长到35个月，开启了新型内分泌药物治疗前列腺癌的新时代。最近的临床研究证实，这些新型内分泌药物用于mHSPC患者，能为其带来更长的生存受益。
基于多项研究结果，2019年第1版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南对mHSPC的治疗推荐做出明显变更。由于促黄体素释放激素（LHRH）抑制剂±传统抗雄激素药物治疗对于在mHSPC阶段的生存获益不显著，因此在新版NCCN指南中不再被推荐，而将阿比特龙联合泼尼松+雄激素剥夺治疗方案推荐用于所有类型mHSPC患者的临床治疗（1类证据）。
两个阿比特龙仿制药相继获批 有望共享32亿元市场“蛋糕”
2018年，阿比特龙全球销售额达34.98亿美元，相比2017年的25.05亿美元增长近40%，这主要得益于其治疗mHSPC的适应证在2018年初获批（见图）。但随着阿比特龙的专利在2018年10月到期，其未来的销售额将受到仿制药的冲击。
阿比特龙原研药于2015年5月在我国获批，与泼尼松联用治疗mCRPC。2018年12月，阿比特龙一线治疗mHSPC的适应证在我国获批，解决了这类患者无特效药可用的困境。
2017年，阿比特龙被纳入国家医保药品目录，医保支付价格约为145元/250mg，以1000mg/日的剂量计算，患者每月的花费约为17400元。此次两个阿比特龙仿制药获批上市，将带来较大幅度的降价空间。
中国医药工业信息中心药物综合数据库PDB显示，阿比特龙在被纳入国家医保药品目录后销售放量明显，2018年在样本医院的销售额达3.2亿元，同比增长594%。预计恒瑞医药、正大天晴的阿比特龙仿制药上市后，将凭借强大的销售渠道与更优惠的价格迅速抢占国内前列腺癌药物市场。
目前，按照新4类申报阿比特龙仿制药上市的企业有恒瑞药业、正大天晴、江西山香药业、齐鲁制药4家。除恒瑞医药和正大天晴的阿比特龙仿制药已经获批外，山香药业和齐鲁制药的阿比特龙仿制药还处在审评阶段。笔者认为，在仿制药质量和疗效一致性评价和“4+7”带量采购的政策环境下，具有先发优势的仿制药将占据大部分市场。假设最终阿比特龙能达到30%的治疗渗透率，那么，恒瑞医药和正大天晴的阿比特龙共能达到60%的市场占比，两家企业将有望共同分享32亿元市场“蛋糕”。
国内前列腺癌治疗药物竞争激烈 二代AR抑制剂在路上
除阿比特龙外，二代AR抑制剂也已在临床试验中证明了其在治疗前列腺癌中的优异疗效。目前，美国FDA已批准两个二代AR抑制剂——恩杂鲁胺和阿帕鲁胺上市。恒瑞医药的研发管线中也有一个二代AR抑制剂——SHR3680，目前正处于治疗前列腺癌的三期临床试验。
从全球销售额上看，恩杂鲁胺在2016年就超过了阿比特龙，其2018年的销售额达到36.24亿美元，且随着恩杂鲁胺治疗mHSPC的适应证有望在2020年获批，其销售额有望进一步增长，超过40亿美元。强生为了应对阿比特龙专利到期的困境，也在积极推进其二代AR抑制剂阿帕鲁胺、阿比特龙+二代AR抑制剂的组合，也能更好地帮助该公司巩固在前列腺癌治疗领域的地位。
目前，我国已有3家药企的二代AR抑制剂进入三期临床试验，包括恒瑞医药的SHR3680、开拓药业的普克鲁胺和海思科的HC-1119。由于我国超过60%的前列腺癌患者在确诊时即为晚期或转移，恒瑞医药根据我国国情，选择了一线治疗mHSPC为突破口，有望占据更大的市场。加上其阿比特龙仿制药已经获批上市，二代AR抑制剂+阿比特龙的组合也有利于其巩固在前列腺癌治疗领域的地位。
虽然恩杂鲁胺在国内还未上市，但其化合物专利2018年在我国已被宣告无效，因此恩杂鲁胺仿制药有望在国内更早上市。恩杂鲁胺原研药于2018年4月在我国提交了上市申请，目前正处于审评阶段。国内已有多家企业申报了恩杂鲁胺的3.1类新药申请。
【作者单位：凯盛融英信息科技（上海）股份有限公司】