卫材终止elenbecestat两项早期阿尔茨海默病III期研究，BACE抑制剂全军覆没
来源: 医药魔方/yiyaomofang
9月13日，卫材/Biogen宣布终止BACE抑制剂elenbecestat治疗早期阿尔茨海默病的两项代号为MISSION AD1, MISSIONAD2的III期临床试验。双方做出此项决定是基于数据安全监测委员会（DSMB）的安全性评估结果和建议，后者认为两项试验当前结果的风险-获益不佳。此外，elenbecestat代号为Study 202的II期长期扩展研究也被终止。
MISSION AD1和MISSIONAD2试验采用了相同的多中心、双盲、安慰剂对照、平行组设计，在大约2100例轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病（大脑中确定有淀粉样病变）患者中评估elenbecestat 的治疗效果。患者随机接受每日1次elenbecestat 50mg或安慰剂，治疗24个月。研究主要终点是临床痴呆评分总和量表(CDR-SB)评分。
尽管卫材未正式宣布放弃开发elenbecestat的，但是对早期AD患者的III期试验因为安全性评估结果终止，就代表着elenbecestat这个项目的成功性会很低了。根据医药魔方NextPharma收录结果，全球29个针对BACE靶点的新药项目，开发至II期以后阶段的项目仅剩elenbecestat一个，考虑到这次失败和另外2个尚处于I期阶段之前的项目（辉瑞PF-06751979和武田TAK-070），BACE这个阿尔茨海默病新药靶点可谓是全军覆没。
开发至II期以后阶段的BACE抑制剂
卫材和Biogen是阿尔茨海默病新药研发领域的铁杆联盟，联合开发aducanumab（anti-Aβ）、elenbecestat（BACE抑制剂）和BAN2401（抗Aβ原纤维抗体）这三款药物。其中Biogen主导开发aducanumab，卫材主导开发elenbecestat和BAN2401。今年3月21日，Biogen/卫材宣布终止aducanumab两项代号分别为ENGAGE和EMERGE的全球III期研究。终止原因主要是aducanumab对于阿尔茨海默病以及轻度阿尔茨海默病痴呆引起的轻度认知功能损伤没有改善作用，很可能难以到达主要疗效终点 ，但安全性并无问题。这一决定让Biogen当日股价大跌近30%，市值缩水150亿美元之多，至今还未恢复元气。此次elenbecestat的两项III期临床失败消息也让Biogen/卫材的合作再遭重创，希望也都押于BAN2401一身。卫材在公告中特别指出， BAN2401的临床开发项目不受影响，其III期Clarity AD研究仍将按计划进行。Clarity AD研究（Study 301）正是在今年3月份 Biogen宣布aducanumab失败的第2天宣布启动的。3月22日，卫材宣布将启动BAN2401治疗早期阿尔茨海默病的这项确证性III期研究，计划在全球纳入1566名早期阿尔茨海默病患者，采用安慰剂对照、随机、双盲、平行组设计，按1：1的比例分组并给予BAN2401（10mg/kg，每月2次）或安慰剂治疗。主要终点是治疗第18个月的CDR-SB评分较基线的变化，次要终点是通过淀粉样蛋白PET测量的脑淀粉样蛋白水平，包括阿尔茨海默病综合评分（ADCOMs）、阿尔茨海默病评定量表-认知量表（ADAS-COG），临床试验数据预计在2022年公布。BAN2401 通过选择性结合来中和并消除参与阿尔茨海默病神经退行性变化过程的可溶性毒性Aβ聚集体。在去年7月的2018年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC2018）上公布过II期临床数据（见：卫材和渤健公布BAN2401治疗早期阿尔茨海默病II期临床数据），是首个在治疗 18 个月就成功获得统计学上显著结果的抗淀粉样蛋白抗体后期研究，进一步验证了淀粉样蛋白假说，也给了卫材/Biogen推开III期临床的信心，保留了行业对Aβ这个靶点的希望，期待卫材/Biogen能在BAN2401 这个项目上有所突破。