在现今的仿制药研发与品质评价中都涉及到参比制剂的测定。由此引申出应如何让科学的看待参比制剂质量，如何正确的评估参比制剂品质从而为仿制剂指明方向等一系列事宜。本文就此进行了简单的阐述与讨论。
一、 原研制剂与参比制剂的关系
基于人们对生物利用度的认知， 故开发仿制制剂时必须以原研制剂为 “参比”，即以参比 制剂为“圆心”，仿制制剂以约± 20~25% 生物利用度差异位于其周围，即便是进行了处方调整等变更，亦应遵循此原则。
为规范仿制药研发， 各国相继推出了《橙皮书（Orange book ）》，即参比制剂目录。其中绝大部分品种的参比制剂皆为原研制剂，除非以下几种情形：
1. 原研制剂由于某种原因已停产，官方只好从数家仿制药企中遴选出某企业产品。此时，通 常以原研企业授权某家仿制药企为依据，即通常所说的“授权仿制药” 。
2. 仿制药企开发出与原研制剂不同的规格或剂型。此时政府审评部们一般会根据申报时间和质量酌情确定某家产品为参比制剂。
3. 某家仿制药企开发出殊途同归的产品：剂型相同，体外溶出行为迥异， 但体内生物利用度和临床疗效仍与原研制剂一致， 该情形在缓控释制剂中较为常见 （这就是美国药典中此类制剂往往收载多个释放度试验条件的原因） 。此时，通常将该仿制药企产品也并列为参比制剂，以便今后其他仿制制剂的开发。
二、《橙皮书》的查询
目前全世界使用最为广泛的《橙皮书》有三种，分别如下：
1.美国FDA 颁布的《橙皮书》：
网址：
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm以“RLD（Reference Listed Drug ）”栏内为“ Yes”的作为参比制剂。
2. 日本厚生省颁布的《橙皮书》
网址：
http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search/search.cgi ，（仅可输入日文药名查询），标注“※”或“ +”的为参比制剂。与美国相比、日本增加了参比制剂多条特征溶 出曲线测定法、测定结果与图示，极具参照性 。
3. 世界卫生组织颁布的《橙皮书》
收载于 2002 年出版的《仿制药质量等同性评价所用对照药确立指导原则》 内[2] ，由于仅限该组织使用， 故品种有限；但给出了该药品主要上市销售国家， 即提醒欲申报中标的企业，进行生物等效性 (BE) 试验时购买参比制剂的国家 /地区点。
三、 参比制剂的确立
针对仿制药研发与品质评价时所使用到参比制剂，世界卫生组织出台了上述指导原则， 我国已有译文出版 。
国家食品药品监督管理局 2007 年 7 月颁布了新版 《药品注册管理办法 （局令第 28 号）》，在《附件 2：化学药品注册分类及申报资料要求》中“五、临床试验要求”项下，针对“临床试验用对照药品”做了详尽说明和规定；
并在 2008 年 6 月颁布的“关于印发化学药品技术标准等 5 个药品审评技术标准的通知（国食药监注〔 2008〕271 号）”中再次予以了 重申[6]。国家药品审评中心自 2006 年起，也在多个《指导原则》 和官方网站的数个电子刊物 [7,8,9]中出台了规定。
以上各方观点基本一致。选择顺序如下：
1、 如原研制剂已进口中国或本地化生产，首选该产品。
2、 如原研制剂未进口中国或未本土化生产，首选国外上市原研品（即通常所说的“三类化学药的仿制药研发”）。
3、 如在全球范围内无法获得原研品，可采用 ICH 成员国上市品，即同品种的仿制品。如上述国家产品已进口中国，可采用进口品作为参比制剂。
4、 排除以上情形，则建议充分考虑立题合理性的前提下，按照新药研究技术要求，采用多家国内上市制剂，进行深入研究后确定参比制剂。
该原则昭示出极为信赖 ICH 成员国产品。之所以如此，除了文章开头处所述开发原研制 剂历程与验证过程的理由外，盖因本行业为高科技行业，对于制剂优劣的评判， ICH 成员国政府审评机构更具发言权、市场更为规范、上市品更具参考性，即便是其仿制制剂。
四、 对参比制剂质量的客观认知
遵循以上各《橙皮书》和参比制剂确立指导原则获取参比制剂。为获得对参比制剂内在
品质的正确认知，建议如下进行：
1、 批数的充足性
应至少获取三批参比制剂样品，且其中最好有临近效期的货架流通样品，如此才能更有 效地揭示出参比制剂内在质量。
如仅测定一批样品，随后以此为基准研发或评价仿制制剂，都难免会出现以偏概全、断章取义的错误结果。
据悉，优秀的仿制药研发企业均是在原研制剂上市后便开始购买（如一年 1 个批号）， 至专利期结束已获得多批原研样品，随后“深度剖析”其内在品质。很多大型的以色列和印度仿制药企均是如法炮制。
2、 检测指标与质量评估
针对不同剂型，检测各剂型关键性评价指标，无需全检。如口服固体制剂，检测杂质谱 与多条特征溶出曲线 。前者检测请详见参考文献 ，本文着重讨论后者。
2.1 确保溶出数据测定的准确性
由于溶出曲线是一动态过程，故其测定难度较大；实验者需考虑周全，排除干扰因素， 胆大心细地予以完成 。
一旦数据有误，将会造成错误判断，严重的甚至导致仿制制剂研发的前功尽弃。笔者曾接触过多次对参比制剂质量的偏颇判断，结果均是检测错误所致。
2.2 对批内 /批间溶出数据波动性的客观分析
秉承不怀疑参比制剂质量的出发点， 批内/批间溶出度试验数据的波动性均应被看作是客 观存在的事实。此种波动性的存在恰是 QbD 理念的反映：即参比制剂生产企业在充分研究了工业药剂学所有制造参数后， 确定的在生产过程中可波动的 “窗口”，并已确保只要在该窗口内波动就不会影响到体内生物利用度，不会影响到临床疗效；
该理念也是“药物经济学”的核心表达。而且这种波动也恰恰为仿制制剂企业指明了研发和评价时的 “度”，而绝非一味地追求尽善尽美、追求“高、大、上” 。
举例如下：
当参比制剂在某介质中桨板法 /50rpm 时，15min 已达 85%以上的快速释放情形，就无 需关注 5min 和 10min 溶出量，即便批内 /批间数据差异很大。此时仿制制剂溶出曲线也只要在 15min 达 85%以上、比较这一个时间点即可，无需考虑之前时间点的溶出量；
如考虑，则会将仿制药企业“逼入死胡同” ，付出无端的研发成本，劳民伤财、毫无意义。再比如：参比制剂溶出曲线释放慢时，依据 f2 因子比较原则，当数据精密度要求无法满足时，不应认为参比制剂质量有问题， 也不应“挑批号”，而是应看作该体外实验条件过于严格所致，故此时应放宽试验参数 （如加大转速或加入少许表面活性剂） ，使精密度符合要求后，再在该试验条件下测定仿制制剂后进行比较。
或是不放宽试验参数，测定至少 5~10 批参比制剂确定波动范围，仿制制剂数据落入范围内也可。如上，便是为仿制制剂研发和品质评价确立了一条科学客观、理性认知的方向之路。
3、 不同国别间原研制剂的差异性
原研企业在将产品进行本土化时，有时可能会根据某些实际需要做了部分改动，这些改 动有时会通过多条溶出曲线的测定显著性地表达出来，如国内合资企业产品与该企业本国上市品溶出曲线不一致。
此时，仍建议勿怀疑原研企业，不要认为“资本主义国家故意针对发展中国家偷工减料”，因这种调整肯定是基于以上所述 QbD 理念下“波动窗”内的改动，不会影响到临床疗效，故仍建议以本土化产品作为参比制剂，而绝非是以国外上市的原研品作为参比制剂，除非仿制药企欲进入该国市场。
很多注射剂因年代久远，可能原研都已经退市了，或者规格与参比制剂不一样，或者国内特有的品种，譬如消旋山莨菪碱注射液等，这些都还比较难选。
除此以外，我们选择的时候，可能还需要注意以下几点：
（1）一个品种可能不止一个参比制剂,不一定是标准答案
现在CFDA公布的参比制剂里，有的品种同时选了原研和国际公认同种药物，如阿奇霉素片，选TevaPharma B.V.和Pliva Croatia Ltd.两家的产品均可作为参比制剂。
（2）选参比制剂时需注意适应症
以硫酸羟氯喹片为例，在美国FDA橙皮书数据库可以查到参比制剂是Concordia公司的PLAQUENIL
在英国可以查到赛诺菲在1997年的4月27日也上市了该品种，商品名一致。按照时间来算，这个Concordia公司的硫酸羟氯喹片应该算是原研，但是看说明书的适应症确实不同的。Concordia公司申请的是疟疾，英国的赛诺菲申请的是红斑狼疮、类风湿性关节炎。
下面是对相应几个相关指导原则的学习笔记：
（1）、总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告
1、 原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原研药品。
2、在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制剂地位的药品。
3、 企业自行从境外采购的参比制剂产品，在提交一致性评价资料时需提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明所用参比制剂是标明企业的产品。
（2）、《已发布参比制剂有关事宜说明》
1、同一总公司下的不同持证商（仅限欧美日企业）供应的，同一生产厂商生产的产品，可视为等同。
2、非同一总公司下的不同持证商供应的，同一生产厂商生产的产品，如能提供适宜证据证明不同持证商产品的处方、生产工艺和产品质量相同，可视为等同。
3、同一持证商供应的，欧盟上市不同产地的产品，如能提供适宜的证据证明不同产地产品的处方、生产工艺和产品质量相同，可视为等同；否则一般不可视为等同，以参比制剂目录中的产地为准。
4、由于缓释控释制剂可能存在多个参比制剂，故参比制剂遴选专家审评会仅针对企业已备案品种进行审评，确认备案的参比制剂能否作为参比制剂，该参比制剂未必适用于其他企业产品，如不适用可另行备案。
五、遴选技巧及误区
1、充分利用进口药品数据库，必要时追溯其注册信息。
2、根据上市时间初判原研企业，重点看美国、欧盟（成员国）、日本各国的上市时间。
3、日本IF文件“开发经过”部分会提到原研情况。
4、专利许可，共同开发，市场许可等需要注意区分，英文：Originator、Licensee、marketed等。
5、企业与企业之间的关系需要厘清，尤其是收购、合并等。比如：Hoechst Marion Roussel (subsequently Aventis, now Sanofi) and Fujisawa(now Astellas)。
6、参考其他企业的参比制剂备案信息。
常见误区：
1、化合物原研与制剂原研混淆不清。
2、忽略原研地产化品种。
3、注射用xxx和xxx注射液要区分开。
参考文献：
1. 摘自国家食品药品监督管理局药品审评中心网站【 www.cde.org.cn → 新闻中心 → 工作动态→ 通 知公告 → （第 2 页）20110128 CDE 网站开通“日本药品体外溶出试验信息库”的通知】
2. http://www.who.int → Programmes → Medicines → Areas of work → “Quality Assurance and Safety: Medicines ”栏下的“Quality assurance ” → Guidelines （Development; production; distribution; inspection; quality control; other regulatory guidelines ;current projects ） →
5
Other regulatory guidelines → “Interchangeability ”栏下的“《Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource(generic) products 》”。网址：http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/regulatory_standards/en /index.html
3. 中国食品药品检定研究院 -仿制药质量一致性评价办公室二级网站 网址：http://www.nifdc.org.cn/fzy/CL0622
4.丁丽霞主译 《药品质量控制与质量保证管理规范 世界卫生组织药品标准专家委员会第 36 次技术报告 （世界卫生组织技术报告丛书） 》第 136 页 附录 11 仿制药生物等效性评价中对照药品选择的指导原 则 人民卫生出版社 2003 年 12 月第 1 版
5. 《药品注册管理办法》 （局令第 28 号） 国家食品药品监督管理总局网站 网址：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0053/24529.html
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