德琪医药公布选择性核输出抑制剂Selinexor治疗血液肿瘤最新进展

2019年9月19日，在厦门国际会展中心，大家的目光聚焦在全球首款选择性核输出蛋白（XPO1/CRM1）抑制剂（selective inhibitor of nuclear export, SINE）—— ATG-010（selinexor），selinexor治疗多发性骨髓瘤以及弥漫性大B细胞淋巴瘤最新学术进展的研讨会在德琪医药的大力支持下成功召开，吸引了众多血液肿瘤领域的临床医生驻足聆听。

上海交通大学附属瑞金医院沈志祥教授、中国医学科学院血液病医院王建祥教授、哈尔滨市第一医院马军教授、北京大学肿瘤医院朱军教授、中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授、上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授、上海长征医院傅卫军教授作为会议主席出席本次会议，多位国内外专家学者发表主题报告。

主席致辞

王建祥教授、马军教授、侯健教授对会议开场进行主持并指出，selinexor作为一种选择性核输出蛋白抑制剂，是近年来我们在血液肿瘤领域取得的突破性进展。证据提示，selinexor可有效治疗多发性骨髓瘤，甚至五线治疗失败后的患者。目前，selinexor治疗中国多发骨髓瘤的上市注册临床试验正在中国开展，期待试验的成功和selinexor在中国的顺利上市，从而为我国骨髓瘤、淋巴瘤等患者带来更多获益。

王建祥教授

马军教授

侯健教授

专家报告Selinexor研发历程以及未来发展

2010年，selinexor在小鼠异体移植肿瘤模型中首次观察到抗肿瘤药效。2012年，selinexor首次开展临床研究。2015-2019年期间，多项注册临床研究获批开展，血液肿瘤临床研究适应症包括多发性骨髓瘤（STORM/STOMP/BOSTON研究）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（SADAL研究）等。目前，已有3100余名患者接受selinexor治疗。2019年7月3日，美国食品和药物管理局（FDA）批准selinexor上市，治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者，并已被美国NCCN多发性骨髓瘤临床实践指南列为推荐用药。

德琪医药合作伙伴Karyopharm临床研发副总裁王泓葳博士在报告中指出，selinexor临床使用安全性可控，FDA批准的用药指导中无使用禁忌，也无黑框警示。除血液肿瘤，评估selinexor治疗实体肿瘤的研究也在开展，研究适应症包括脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宫内膜癌（SIENDO研究）、胶质母细胞瘤（KING研究）等。德琪医药临床药理副总裁杨轶君博士表示，selinexor的中国多发性骨髓瘤临床研究MARCH研究已经开展，未来之路仍在延伸，值得众人期待。

Selinexor联合低剂量地塞米松治疗五药复发及三类药物难治性多发性骨髓瘤——STORM研究

西奈山伊坎医学院Ajai Chari副教授指出，STORM Ⅱb期研究是迄今为止纳入五药复发及三类药物难治性多发性骨髓瘤[包括免疫调节剂（来那度胺／泊马度胺）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米／卡非佐米）、抗CD38单抗]患者数量最多（122例）的前瞻性临床研究，评估selinexor联合低剂量地塞米松治疗的效果。

安全性结果提示，常见3级或以上不良事件涉及血液系统、胃肠道以及低钠。这些不良事件大都可逆，通过积极支持治疗和剂量调整实现良好管理。疗效结果提示，selinexor联合低剂量地塞米松治疗五药复发及三类药物难治性多发性骨髓瘤的患者总缓解率（ORR）为26.2％，其中五药难治的83例患者ORR达到25.3％。患者获得缓解的中位时间是1个月，而缓解持续时间可达4.4个月。获得轻微缓解（MR）及更好疗效的患者（约占40%）中位总生存期（mOS）达15.6个月，但是疾病进展或不可评估患者中位总生存期仅为1.7个月。此外，STORM研究后续分析显示，selinexor能有效改善复发难治性多发性骨髓瘤患者的肾功能。Chari副教授指出，selinexor是首个在五药难治性多发性骨髓瘤患者中表现出活性的口服药物。

Selinexor和低剂量地塞米松联合多种已批准方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究——STOMP研究

傅卫军教授指出，STOMP研究是探索selinexor和低剂量地塞米松联合多种已批准方案（硼替佐米/来那度胺/达雷妥尤单抗/卡非佐米/泊马度胺，其中前3款药品已在中国获批上市）治疗复发难治性多发性骨髓瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

安全性结果提示，多种联合治疗方案安全性良好，不良事件可预期。疗效结果提示，多种联合治疗方案可使复发难治性多发性骨髓瘤患者获得较好且持久的疗效，主要体现在：起效时间快；随治疗时间延长可获得更深缓解；即使既往治疗耐药的患者，联合selinexor及原耐药药物仍可获得一定疗效；既往治疗无难治的患者可获得更好的缓解率和无进展生存（PFS）。以上研究结果支持对selinexor联合治疗的进一步探索，包括初诊断及复发难治性多发性骨髓瘤。Selinexor联合硼替佐米及低剂量地塞米松治疗既往接受过1-3线治疗复发难治性多发性骨髓瘤的全球三期研究BOSTON已经完成患者入组，预计明年提交上市申请。

Selinexor治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床研究——SADAL研究

宋玉琴教授指出，SADAL是一个用于上市申请的Ⅱ期临床研究，研究selinexor单药治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（不适合大剂量化疗及自体干细胞移植，既往治疗2线或以上）的安全性与疗效。

疗效结果显示，单药治疗使部分复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者获得深度和持久的疗效，主要体现在：患者总缓解率达到28.3% [生发中心B细胞亚型（GCB）33.9%, non-GCB 20.6%], 完全缓解率（CR）达到10.2%；中位缓解持续时间（mDOR）为9.2月（CR患者达到 13.5个月），患者中位生存期为 9个月（CR/PR患者的中位生存期尚未达到）；且既往治疗线数少的患者可观察到更好的疗效。安全性方面，selinexor单药治疗安全性良好，不良事件可预期，通过加强支持治疗和调整药物可有效管理。以上结果表明，selinexor单药治疗为复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤提供了全新机制的治疗选择，selinexor联合治疗方案也在探索中。

此外，selinexor治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤中国人群的研究SEARCH 目前正由北京肿瘤医院等我国14家研究中心联合开展。

关于德琪医药

作为德琪医药创始人，梅建明博士表示，德琪医药致力于成为药物研发的创新者，为全世界的实验室和患者架起一座桥梁。目前，德琪医药团队正在中国和其他亚洲地区进行多项抗肿瘤药物的临床开发，这些药物除选择性核输出抑制剂ATG-010（selinexor）外，还包括第二代雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶抑制剂双靶点（mTORC1/2）小分子肝癌靶向药ATG-008、第二代选择性核输出抑制剂ATG-016和ATG-527、p21-活化激酶4（PAK4）和烟碱转磷酸核糖基酶（NAMPT）口服调节剂ATG-019等。

其中，ATG-008已在中国大陆、中国台湾和韩国开展亚太多中心肝癌临床研究，并获得我国“十三五”科技重大专项重大新药创制立项支持。

对于selinexor，梅建明博士则表示，该药物已被美国FDA批准上市，成为首个治疗复发难治性多发性骨髓瘤的选择性核输出蛋白（XPO1/CRM1）抑制剂，为患者提供了一个全新机制的治疗选择。

XPO1负责抑癌基因和致癌基因编码蛋白的核输出，因此作为XPO1抑制剂的selinexor具有广谱的抗癌作用，在多种血液及实体恶性肿瘤治疗中均能表现出疗效。随着中国复发难治性多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤临床研究的开展，selinexor有望成为多发性骨髓瘤和淋巴瘤领域的重磅新药，同时在实体肿瘤领域的价值也将在不久的将来依次浮现。

德琪医药创始人：梅建明博士