肿瘤免疫治疗的进化！二代PD-1抗体即将出世

在2018ACSO大会上，一组关于M7824药物的临床数据引起轩然大波，这个进化版的PD-1融合蛋白抗体药物以其86%的有效率令整个行业及市场摩拳擦掌，为之兴奋。

PD-1抗体药物一直是近年来医药界关注的焦点之一，它的发展也并非一帆风顺，之前成功上市的多个PD-1药物虽然在这条免疫思路上获得极大突破，但是单个药物使用的有效率却只在20%-30%左右。这也催动了二代PD-1的突破，令其备受瞩目。

PD-1抗体作用原理

说起肿瘤免疫治疗，我们先考虑一个问题，既然肿瘤细胞是基因突变的结果，与我们人体正常的细胞已经千差万别，为何我们的免疫系统不能识别出这些细胞并杀死他们呢？如果我们可以利用我们自身的免疫系统来查杀肿瘤细胞，一来可以时时监控细胞的癌变，二来可以用最自然最温和的方式来杀死这些细胞，免去手术、化疗等治疗手段的痛苦。

科学研究发现，肿瘤细胞确实可以通过一系列的机制来逃逸免疫系统的识别和清理，从而大规模的繁殖。这些机制中很重要的一环便是跟我们今天的主题PD-1相关。PD-1的全称是Programmed Death-1，是T细胞膜上的受体分子，接收信号后可以诱导T细胞的凋亡。与其对应的就是PD-L1，它是T细胞膜上的受体配体，也就是PD-1接收的那个信号。这条通路原本可以调节免疫反应，防止过度免疫，是保护人体的天然机制。

但是，也许你已经猜到了，诡计多端的肿瘤细胞在不断的变异筛选中“学会”了应对T细胞捕捉和杀伤的方法。科学家在肿瘤细胞的表面发现了PD-L1受体配体，也就是说，当T细胞接近肿瘤细胞时，就会因为上面的PD-L1而被诱导凋亡，失去免疫作用。

图1 肿瘤细胞表面的PD-L1受体配体与T细胞表面PD-1受体结合，诱导T细胞失活而无法杀死肿瘤细胞。

针对此逃逸机制，PD-1、PD-L1抗体药物的思路应运而生。这种针对PD-1受体或PD-L1受体配体而设计的抗体蛋白可以阻断PD-1和PD-L1的结合，从而防止T细胞被肿瘤细胞诱导凋亡，继而利用自身的T细胞来杀死体内的肿瘤细胞。

图2 PD-1/PD-L1抗体可以与PD-1受体或PD-L1受体配体结合，阻断肿瘤细胞通过此通路诱导T细胞凋亡，从而使T细胞可以正常发挥作用，杀死肿瘤细胞。

PD-1抗体单药现状

目前全球上市 6 个 PD-1/PD-L1 药物，分别为 BMS 的 Opdivo（2014）、Merck 的 Keytruda（2014）、罗氏的 Tecentriq（2016）、阿斯利康的 Imfinzi（2017）、默克/辉瑞的 Bavencio（2017）以及赛诺菲/再生元的 Libtayo（2018）

表1全球已上市的PD-1单抗及其市场表现

然而，在热浪之下，单药PD-1、PD-L1的作用效果却并不强势。其一，PD-1抗体单药只对特定的肿瘤类型表现出较好的效率，这种疗法并不适用于所有肿瘤患者，判断是否有效甚至需要对患者的DNA进行检测，对患者基因的突变进行profiling才能判定是否PD-1药物能发挥作用；其二，如图所示，绝大多数患者的临床长期响应也不能令人满意，这可能与T细胞一侧的异质性和响应强度有关；其三，前文提到过，PD-1、PD-L1本可以控制免疫系统的过度反应而伤害到人体，因此此药的副作用便是会导致T细胞过度强大，对正常组织造成损失，导致包括甲状腺炎症、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎，严重时会危及患者的生命。

图3 使用PD-1药物的临床病人长期临床响应

PD-1抗体的进化

PD-1/CLT-4联合抗体

在这条通路上成功的一次改良是利用PD-1以及CTL-4的双重抗体。CTL-4同PD-1一样，也是一种蛋白受体，作为另一个免疫检查点可以与PD-1共同调节T细胞的免疫，可同时阻断两种免疫检查点通路，从而降低肿瘤对免疫的抑制，实至名归“二代PD1”。相比于PD1单药，免疫双抗药可以更好地促进肿瘤局部白介素-2、CD45+及干扰素γ的聚集激活，调动集体的免疫细胞功能。

图4 双重抗体在体外试验中表现出更好的激活T细胞的效应

进化的联合双抗在临床试验的响应数据上上也证明了其优于PD-1和CLT-4单抗。

图5 服用双抗的临床病人总生存率也绝对压倒单独的抗体表现

然而这种双药组合的不良反应也更大，3-4级副作用的发生率高达50%，常见的副作用有肠炎、腹泻、乏力、皮疹等。

二代PD-1抑制剂M7824

M7824由Merck自主开发，这种进一步改良的双功能蛋白药物在临床数据上取得了令人振奋的效果，肺癌的二线有效率突破86%的新高度！

在受到PD-1/CTL-4联合双抗药物的启发之下，科学家们发现同时作用两种通路机制的药物比单药的效率确实高出不少。M7824在抑制PD-1、PD-L1结合的同时，也阻断了另一条癌症中常见的通路TGF-β。

TGF-β在细胞和组织的生长、发育、分化中起关键作用。TGF-β免疫功能主要体现在免疫抑制，它能抑制T细胞和B细胞的增殖和分化。同时，TGF-β与肿瘤的发生、进展和转移都有一定的关系，在肿瘤的中晚期，TGF-β会促进肿瘤生长和移植。

M7824由两个部分构成，一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于上文提到的已经上市的PD-L1抗体；另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-β，从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。

图6 M7824作用机理

M7824在晚期非小细胞肺癌NSCLC、人HPV病毒相关癌症、胆道癌、胃癌等多种难治性癌症中显示出了令人兴奋的临床数据。2018年ASCO大会上，该药二线治疗晚期NSCLC的结果公布，PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的总体缓解率ORR达到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表达 (PD-L1>80%)患者的ORR更是高达71.4%(n=5/7)！

图7

M7824的二线疗效数据乐观，令人振奋

不仅如此，M7824的适用肿瘤类型也大大扩展了。在针对宫颈癌，胰腺癌等PD-1单抗无法作用的肿瘤类型的I期临床试验中，M7824也取得了良好的成效。

百尺竿头更进一步

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