余学军先生以前是一位供职第二军医大学附属长海医院血液科医生，与他的交谈就如同一场与耐心极好的医者的对话，他很擅长类比和化整为零，身上带着军人特有的干练与家国天下的情怀。在他临床医生的思维逻辑里，自始就带着神秘色彩的天价CAR-T疗法是能够成为一项临床常规治疗方法的，关键在于能否极限地控制生产成本。
在余先生的桌上，放着一张与患者的合影，他曾用CAR-T细胞回输挽救了这个骨髓移植后复发的19岁女孩的生命（目前存活4年）。从医生涯中，余学军先生感到孤独与无助，只能眼看着自己的400多位血液病患者忍受同痛苦并最终走向死亡。化疗、骨髓移植等传统方案只能在短期内延续患者生命，治疗和治愈则需要更创新的技术，如细胞治疗。
余学军先生放在办公桌前的照片
作为细胞治疗中发展最稳定的分支，CAR-T疗法近年来逐渐进入人们视野。随着两款CAR-T产品在美国相继获批，这一技术实现了从科研到临床的跨越，但产业化的难题随之而来。
对于CAR-T产业化，余学军先生已经探索出一套完整的解决方案。本月初，动脉网记者造访余学军先生在上海张江创办的华道（上海）生物医药有限公司，团队自主研发的CAR-T细胞自动培养设备已经进入模拟运行阶段。余学军先生告诉动脉网，正是这些机器和配套的耗材、物流体系将让CAR-T成为更普适的治疗方案。
从细胞生产到医院端的全产业链自主化
华道生物2014年启动CAR-T研究，2015年正式开展研究者发起的临床试验，已经累计完成70多个病例，并对其中多个患者进行长期跟踪。研究结果表明，CAR-T确实给他们带去了生的希望，“我们的目标是让80%~90%的患者能够用得起CAR-T。”
在CAR-T产业链中，国内企业的专利能力只能覆盖前端的抗体结构、基因序列，关键设备、试剂、耗材完全依赖进口造成的自主定价权缺失，限制了压缩成本的可能性。
一方面，细胞制备设备本身价格高昂，使用过程的排他占用性意味着受众人群扩张与增加设备采购数量完全相关。以年治疗患者数量一万名为例，仅细胞培养设备购置就需要花费近8亿元。另一方面，平均一名患者接受CAR-T治疗需要购置6~8万元的进口一次性耗材，海外厂商垄断了耗材定价权。
在这种情况下，CAR-T产业化全流程国产化无疑是最直接的解决方案。余学军先生对CAR-T产业链进行了拆解，认为筛选抗体并整合到T细胞的环节上成本压缩空间很小，于是聚焦细胞培养、运输和运营管理系统构建。
经过5年探索，华道生物已经具备了CAR-T产业化全流程全产业链国产化能力，自主研发的全自动全封闭CAR-T细胞生产设备（含一次性耗材）、个性化液氮转运箱、CAR-T细胞仓储设备即将在松江基地量产，会将CAR-T细胞生产成本压缩至国外1/20-30，同时也会极大的缩短国内CAR-T细胞产品产业化进程。
CAR-T在实体瘤治疗中的可行性探索
CAR-T在实体瘤治疗中的应用产业化的另一个瓶颈。临床上，对于没有手术适应症、化疗和放疗无法控制、介入方式也无法抑制发展的肿瘤患者，CAR-T能够实现消灭肿瘤细胞的作用。业界也确实有入组中晚期患者开展临床研究，以验证CAR-T治疗疗效的尝试，“这些尝试很难成功。”
余学军先生解释道，原因在于，CAR-T治疗的本质是一种溶瘤综合征。之所以能够在血液肿瘤中应用，是由于淋巴组织比较松散，溶瘤综合征不会过于强烈。而在实体肿瘤形成的1m3的瘤块中包含的超过1010方个肿瘤细胞，一旦免疫细胞被激活，将释放大量穿孔素、龙霉素、颗粒酶等细胞因子，溶解肿瘤细胞。如果溶瘤综合征作用过强，机体无法耐受，会出现加速患者快速死亡的临床禁忌症。
此外，尽管CAR-T治疗实体瘤在肿瘤早期具有可行性，却不存在相对于其他治疗方案的明显优势。“CAR-T在实体瘤中可靠的应用方向应该是防复发。”余学军先生指出。这是一个大胆的想法，也是一条充满挑战的道路，但避无可避。希望这个蝴蝶效应可以为实体瘤患者带来真正有益的帮助。
构建细胞治疗技术转化平台
做自己的CAR-T药物之外，余学军先生希望华道生物作为产业化平台可以帮助纯研发企业，各个科室免疫治疗临床专家加速成果转化和落地。他把自己的工作比作修建高速公路，上面跑着少数几辆自己的汽车，却为更多人提供了便利。从华道生物平台上面出来的药物都是国内老百姓能够用得起的药，并帮助企业摆脱对于进口的依赖。
目前，公司正在上海松江打造15000平米的全产业链生产基地，从细胞前端病毒载体生产，到细胞制备、耗材生产在内打造全产业链的生态基础体系。生产基地将在11月正式动工，2020年6月交付，预计将在同年12月实现量产。
近年来国内已经有多家企业开展I期，但由于CAR-T无需开展III期临床试验即可申报上市，因此II期就必须在生产基地上固化生产工艺。若全程采用进口设备造成企业对于现阶段的CAR-T产品并不具有自主定价权，故他们对于用现有产业化方案申报上市很犹豫，因而拖宕了将临床试验推向II期的速度。
“让CAR-T成为广泛应用的药物，是一件长远的事情。”不过，在余学军先生看来，采用CAR-T疗法，患者获益将超过任何传统治疗方案。据透露，华道生物已经完成了白血病治疗用CAR-T的临床前研究，后续会拓展消化道实体肿瘤管线。
华道生物构建的细胞治疗技术转化平台具有“三共二低”的特点，所谓“三共“说的是平台合作方式：1.共享生产技术：技术与平台是开放的，2.共享生产成本；3.共享产品收益，按比例分享。“二低”则是指平台建设目标，实现低成本研发和低成本智造。
余学军先生强调，华道生物承诺，在公司CDMO平台上制造出来的CAR-T药品的市场价将是拥有自主定价能力的和能被老百姓及医保可接受的价格，“我们希望利用这个平台，永远极致地控制研发生产成本，加速医院及科研院所CAR-T产业化进程，更快更好地做出更多中国老百姓可用得起的CAR-T细胞药物。”
文 | 王世薇
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