2019版的《中国慢性乙型肝炎防治指南》按照“强效低耐药的原则”推荐慢乙肝防治一线药物，比如恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF），非一线药物比如拉米夫定（LAM）和阿德福韦酯（LdT）不再推荐使用。

 

同时，新指南进一步建议如果原来用的药物是LAM和LdT，即使病毒控制得很好也建议调整治疗，原来应用这些药物没有出现耐药的患者建议换用低耐药药物治疗。

 

可是，慢乙肝患者从非一线药物换用了一线药物ETV后，临床中的耐药率真的就此下降了吗？

 

 

作为全国规模最大的传染病专科医院，首都医科大学附属北京佑安医院研究了乙肝抗病毒药物的耐药性趋势，结果发表在了国际期刊杂志《International Journal of Antimicrobial Agents》上。

 

该研究回顾性分析了2009年~2016年北京佑安医院收治的131,824例慢乙肝患者，所有入组的患者HBsAg阳性和/或乙肝病毒（HBV）DNA阳性大于6个月，且都在使用核苷（酸）类似物治疗，对其中12,515例患者进行了HBV耐药性检测。

 

结果发现，如图A/B所示：

 

①原发性耐药突变的患者高达4491例，占所有测试的12,515例患者中的35.9%；

②LAM和LdT耐药突变发生率占主导地位，其中LAM相关的耐药突变点位（M204I /V±L180M）是8年来最常见的模式，每年突变率> 50％；

③ETV的耐药突变发生率在2016年攀升至17.1%；

④多药耐药突变发生率在2016年的增长率为8.4%。

 

大多数耐药突变的患者曾经接受过核苷（酸）类似物单药的治疗。接受低耐药屏障和高耐药屏障的综合治疗（序贯疗法或频繁换药）LAM/LdT/ADV +ETV/TDF的使用者，是总数最多的人群。

 

这也就意味着，ETV耐药性和多药耐药性的出现，很可能是基于对LAM，LdT和ADV的耐药而出现的。

 

随着“4+7”带量采购的进一步扩面实施，药物可及性已经得到了很大的改观，价格也已经不是困扰广大慢乙肝患者的主要因素，比如曾经的“乙肝用药霸主ETV”，规格为0.5mg的药品，每片价格从10.55元降到仅有0.62元，降价幅度超过了90%。

 

药物的可及性的增加并不意味着可以随时更换ETV，因为经受过LAM治疗后耐药的患者，很可能也是ETV原发性耐药的原因，二者的存在共性的耐药突变点位。

 

因此，基于北京佑安医院的抗HBV核苷（酸）类似物耐药趋势的回顾性研究，我们建议过去几年大量使用低耐药屏障的药物（LAM，LdT和ADV）的慢乙肝患者，或者想从非一线药物更换为一线药物时，应该迫切需要对患者进行核苷（酸）类似物突变抗性检测，以便更好的调整抗HBV治疗方案，避免后续耐药的发生。

 

参考资料：

文献解读 | 北京佑安医院国际文章：恩替卡韦ETV的耐药检出率竟高达17.1%