来了！Intercept提交全球首个NASH新药上市申请！奥贝胆酸开启400亿美元大市场？

9月27日，Intercept Pharmaceuticals宣布向FDA提交了奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝脏纤维化的上市申请（NDA）。

奥贝胆酸是当前唯一一个在治疗NASH的关键III期研究中到达主要终点的药物，也是唯一一个获得FDA突破性药物资格认定的NASH新药。Intercept就该项NDA向FDA提出了优先审评的申请，如果FDA同意，该申请有望在6个月内获批。Intercept还计划今年第4季度向EMA提交上市申请。

Intercept提交申请主要基于关键的随机、双盲、安慰剂对照、III期REGENERATE研究的数据。REGENERATE研究于2015年9月正式启动，是全球规模最大的NASH III期临床试验，原计划全球招募2500伴有肝脏纤维化的NASH患者，给药72周（18个月），完成入组1400例患者后进行期中分析。由于这个试验的入组和复合终点指标检测需要对患者进行肝组织活检，实施难度较大，导致患者招募迟缓，试验进度不甚理想。

2017年2月，Intercept宣布与FDA进行了沟通并获得了FDA的许可，将满足期中分析的患者人数条件从1400人改为750人，同时将试验成功的标准从到达复合终点更改为只要到达其中一个终点（见：

奥贝胆酸III期研究方案大改，NASH获批概率大增

）。

Intercept在2019年2月19日公布了REGENERATE研究的期中分析结果。针对意向治疗人群的分析数据显示：1）OCA 25mg每日1次治疗组第18个月时，肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例显著高于安慰剂组(23.1% vs 11.9%，p=0.0002）。2）OCA 10mg和25mg治疗组第18个月时，NASH组织病理学改善（脂肪蓄积减少）且纤维化程度没有恶化的患者比例较安慰剂组均有提高，但是在统计上没有显著差异。

安全性方面，REGENERATE研究中的不良事件通常为轻至中度。最常见的不良事件与奥贝胆酸之前临床试验中的结果基本一致，主要是剂量相关的瘙痒，在安慰剂组和奥贝胆酸 10mg, 25mg组的发生率分别为19%，28%和51%。大多数瘙痒事件为轻至中度，重度瘙痒在3组的发生率分别为<1%，<1%和5%。3组因为严重瘙痒而终止治疗的患者比例分别为<1%，<1%和9%

3个治疗组的严重不良事件发生率类似（11%，11%，14%），各组未见发生率发生率超过1%的任何严重不良事件。3例患者死亡，但均与药物治疗无关。其中安慰剂组2例分别死于骨癌和心脏停博，OCA 25mg组1例死于脑胶质瘤。

此外，奥贝胆酸治疗相关的LDL-C水平升高在REGENERATE研究中也有见到，在第4周时会达到22.6mg/dL的峰值，之后会逐渐回复到18mg/dL基线水平。3组患者的严重心血管事件少见且有较大差异，发生率分别为2%，1%和2%。

4月11日，Intercept在2019年国际肝病会议上更新了REGENERATE研究的一些数据，主要是从ITT人群中挑出符合方案数据分析的患者（per protocol population），定义为完成15个月以上治疗并且在第18个月治疗末时进行肝组织活检的亚组人群。结果显示：1）OCA 25mg每日1次治疗组第18个月时，肝纤维化程度改善2级的患者比例是安慰剂组的3倍（13.3% vs 4.5%，p=0.0008）; 2）OCA 25mg治疗组，肝纤维化程度改善1级的患者比例是恶化1级患者比例的3倍（38.0% vs 13.1%），安慰剂组分别为23.2%和20.9%。3）OCA 25mg治疗组基线时伴有ALT、AST升高的患者，分别有65.5%、54.7%在治疗18个月后恢复正常，安慰剂组分别为37.3%和29.3%。

在此次提交NDA的新闻中，Intercept同时透露REGENERATE研究已经在全球339个中心完成了招募超过2400例成人NASH患者的试验入组目标，会继续在上市后研究中评估奥贝胆酸对NASH患者的治疗结局，研究的终极目标是分析奥贝胆酸对NASH患者全因死亡率、肝脏相关临床结局的影响以及安全性。此外，Intercept还在针对伴有代偿性肝硬化NASH患者开展一项代号为REVERSE的III期研究，该研究计划在2019年底完成。

Intercept公司CEO Mark Pruzanski表示：“提交首个治疗NASH的NDA是我们十多年辛苦研发工作的关键里程碑，非常感谢数千名参与我们临床试验的NASH患者、全球的研究人员以及我们的整个团队。期望能与FDA紧密沟通，使奥贝胆酸成为NASH导致的晚期肝脏纤维化患者的治疗新选择。”

奥贝胆酸结构式

奥贝胆酸是一种法尼酯X受体激动剂，在2016年5月被FDA批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC），该适应症在2016年12月也获得了欧盟的有条件批准。Ocaliva的2019H1全球销售收入是1.18亿美元，同比增长了50.1%。

Intercept针对奥贝胆酸的开发策略是先借助原发性胆汁性肝硬化的小适应症率先获得批准，通过在真实世界中的广泛使用为NASH适应症的开发提供强力支持。事实证明，奥贝胆酸当前一年超过2亿美元的收入，不仅为公司的新药开发提供了支持，而且经过近3年的市场锤炼，Intercept的肝病业务已经初步成型，积累的专家资源更有利于NASH适应症的推广。

来源：Kwanten et al. Autophagy in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

NASH是肝脏中脂肪过度蓄积引起的一种严重的进展性肝脏疾病，是诱发肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭、肝癌和死亡的主要原因。肝纤维化程度较高的NASH患者有较高的肝脏相关疾病死亡风险。

饮食和运动可以有效逆转早期的脂肪性肝病，但是美国的肥胖率在升高，导致NASH在美国的流行率居高不下。根据美国肝脏基金会的数据，依据疾病定义标准不同，美国的NASH患者大约为1500万-3000万人之间。到2020年，NASH将是美国肝脏移植的首要原因。

目前尚无任何治疗NASH的药物获批。2014年，德意志银行发布了一份报告，指出全球NASH治疗药物市场的规模到2024年预计将超过300亿美元。EvaluatePharma则预测全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元美元。

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