杂质谱对比分析以及原料药的精制处理

1、杂质谱:是指包括药物中各种潜在杂质的种类、来源、含量、结构及活性等的信息总和。

2、杂质谱对比:是对所有杂质种类、含量及分布的比较和分析，甄别哪些杂质为原研药中不存在的新增杂质，哪些为超过原研药及指导原则规定的超量杂质，并参照杂质研究相关技术指导原则的思路，重点研究论证新增杂质及超量杂质的可接受性。

 3、杂质谱分析的基本思路

1)由传统的“以终为始”的被动思维上升到“以源为始”的主动控制模式。

即不是从得到的产品分析结果-色谱图开始分析产品杂质情况，而是从杂质来源的分析入手，结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料及由其引入的杂质等各种潜在杂质。

制剂研究时药审中心建议尽可能从原料药企业获得合成路线、起始物料及中间体，特别是粗品(多批次)，以证明各国药典标准、或建立的有关物质方法的适用性。

2)质量标准中对杂质的分类

 ①特定杂质:是指高于质控限度的杂质。

 技术要求:该类杂质中的每--个都必须在质量标准中进行定位，并制定每-一个杂质的限度。

——包括已知杂质和未知杂质。注意点--即不是特定杂质全部都要搞清楚结构!但未知杂质必须是原研药中也同样存在的!!

——如何定位是质量研究和标准中的难题!

②其它单杂:是指低于质控限度以下至可忽略杂质(如标准中有规定;制剂通常是指0.05%以下，原料药要根据具体情况确定。)之间的所有杂质。也包括已知和未知杂质。

——标准中通常以“其他单杂不得过0.1% (原料药或高危制剂)或0.2% (普通制剂)”来控制。

③总杂:是指全部杂质的总和，或者是去除某些指定杂质后的总和。

药审中心对注册申报的品种不管是新药还是仿制药，也不管国外药典或CP2015的同品种标准只定单杂和总杂，在质量标准的有关物质项下，基本都是按照这3类杂质分别来要求!

3)根据风险级别及杂质类型制定相应的杂质分析与控制策略

①根据掌握的杂质谱概况，依据各类潜在杂质的风险级别、产生的可能性高低制定进一步的研究控制策略。其中遗传毒性杂质在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生，各发达国家和组织均严格控制此类杂质。

因此类杂质含量极低，通常的有关物质检查方法不能有效检测，一般需要采取单独的方法外标法进行检测。如采用HPLC法，因供试品浓度很高，其它主成分、杂质干扰的可能性大幅增高。

4)与原研药进行杂质谱的对比分析

①为什么要求必须与原研药进行对比，而不能与国内已上市多年的产品比较?

因为国外原研药上市前经过了大量的安全性毒理试验，大规模的人体临床试验，以及上市后的临床使用跟踪，获得了较为详细的资料。

而国内上市品虽然使用人群远高于原研药，但几乎没有此类的、正规的、有可信度的、可获得的资料来证明其安全性!

---所以只认与原研药或参比制剂对比的结果!

切记:杂质限度不是靠药学来确定的! !只是我们习惯了仿制药的以被仿制品标准或样品杂质情况来制定限度的做法，以为杂质限度是通过药学研究来确定!

---因制剂的有关物质控制水平大幅提高，经常出现与原料药有关物质控制水平“倒挂”现象，因此必须建立原料药的内控标准。

---对各国药典和进口标准等进行对比研究，筛选出符合本制剂所用原料药杂质分析的最佳条件，对工艺杂质和降解产物等进行控制。

---制剂企业倒逼原料药企业提高制备水平，但存在很多困难!

原料药的精制处理及法规的非配套性带来的困惑：

---谁来处理?谁有资格处理?
药审中心支持精制!但现场核查及动态生产考核时认为不合法!

原料药厂家处理:不同的剂型可能对杂质的要求不同，精制的工艺也可能不同。是否有改变工艺的嫌疑?未申报批准如何外售?

制剂厂家处理:原料药是按品种认证的，有该原料药的GMP车间吗?监管部门会批准用于精制的GMP车间吗?

实际上制剂注册者很少有达到精制大生产化的要求。