2019年9月全球批准新药概况

2019年9月，全球首次批准新药主要集中在美国、日本和印度。美国食品药品监督管理局FDA批准1个新分子实体药物（NME），用于治疗便秘型肠易激综合征的tenapanor hydrochloride；日本医药品医疗器械综合机构PMDA批准1个NME，用于治疗耳鼻喉和呼吸道感染的lascufloxacin。印度药物管理总局DCGI批准新型单抗复方药物RabiMabs，用于预防狂犬病毒感染。

Tenapanor hydrochloride

图1. Tenapanor hydrochloride结构式

Tenapanor由Ardelyx研发，于2019年9月12日获得FDA批准上市，用于治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C），商品名为Ibsrela®。此外，该药还处于治疗终末期肾脏病（ESRD）和高磷血症的临床三期试验阶段。协和发酵麒麟于2017年11月获得了该药在日本的研发授权，复星医药于同年12月获得在中国的研发授权，Knight Therapeutics于2018年3月获得了在加拿大的研发授权[1]。

IBS-C是一种消化系统紊乱疾病，主要表现为便秘和腹痛。据估计，美国患病者高达1100万人，严重影响个人的工作和生活[2]。除了药物治疗以外，调整生活方式也是重要的干预措施，如增加膳食纤维、多喝水、多运动等。

Tenapanor是一种钠氢交换蛋白-3（NHE3）抑制剂。NHE3表达于小肠和结肠，主要负责食物中的钠吸收。Tenapanor通过结合肠上皮细胞的NHE3分子，抑制对钠的吸收，并促进机体向肠道内腔分泌水分，达到大便软化效果[3]。

Ibsrela®针对IBS-C的疗效评估是基于两项安慰剂对照、随机、多中心试验：试验1（TEN-01-302；NCT02686138）和试验2（TEN-01-301；NCT02621892）。主要疗效指标为缓解患者比例，定义为患者在前12周的治疗期内至少有6周，同时达到排便频率和腹痛强度的缓解。在试验1中，Ibsrela®和安慰剂组的缓解率为37% vs. 24%（13% [6%，20%]，95% CI），试验2中为27% vs. 19%（8% [2%，15%]，95% CI）。两项试验中，Ibsrela®的缓解率均好于安慰剂组[3]。

与靶向NPR3的Linaclotide和靶向CLCN2的Lubiprostone不同，Ibsrela®的疗效是基于一种新的靶点作用机制（NHE3），为IBS-C患者和医生增加了用药选择。

Lascufloxacin

图2. Lascufloxacin结构式

Lascufloxacin由日本杏林制药研发，于2019年9月20日获得日本PMDA批准上市，商品名为Lasvic®。Lascufloxacin属于喹诺酮类抗菌药物，用于治疗耳鼻喉科感染和呼吸道感染[4]。

常见的耳鼻喉科感染包括咽喉炎、扁桃体炎、中耳炎、鼻窦炎等，呼吸道感染主要包括肺炎、支气管炎和慢性呼吸系统疾病的继发感染等。主要致病菌包括葡萄球菌、链球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、嗜肺军团菌、普氏菌等，其他支原体类如肺炎支原体等。Lascufloxacin对于上述致病微生物均有较好的抑制效果[5]。

呼吸道感染：针对社区获得性肺炎，双盲对照试验显示，Lascufloxacin组和LVFX（左氧氟沙星）组效果为98.2% vs. 92.3%（95% CI：0.3 [-6.7，7.4]%）。针对慢性呼吸道疾病的继发感染和急性支气管炎的单臂试验，临床效果分别为86.8%和92.3%[6]。

耳鼻喉科感染：针对鼻窦炎的双盲对照试验显示，Lascufloxacin组和LVFX（左氧氟沙星）组效果为84.8% vs. 84.6%（95% CI：-0.1 [-8.8，8.6]%）。对于中耳炎、扁桃体炎和喉部炎症的单臂试验显示，临床效果分别为92.9%、89.3%和91.7%[6]。

目前，日本致力于防止药物滥用导致微生物耐药性，在新型抗菌制剂领域研发进展缓慢。Lascufloxacin主要是从传统喹诺酮类药物入手，在保证临床疗效的同时降低副作用。

RabiMabs

图3. RabiMabs结构式

Zydus cadila研发的RabiMabs已经于2019年9月3日获得印度DCGI批准，与狂犬病疫苗联合用于暴露后预防，商品名为Twinrab®。该单抗的开发是基于Zydus和WHO关于狂犬病预防领域的项目合作。2019年5月，FDA授予RabiMabs预防狂犬病的孤儿药资格[7]。

狂犬病是一种致命性疾病，在世界范围内具有高感染风险，主要通过感染动物的噬咬、抓伤进行传播。狂犬病毒偏好中枢神经系统，引起脑部病变、发病和死亡。据WHO统计，全球每年约有55000人死于狂犬病，印度约有21000左右死亡（约占全球的35~38%），中国报道病例位居世界第二。在美国，传染动物主要为家养的狗、猫，野生的蝙蝠、浣熊和臭鼬等。美国CDC统计显示，每年约有30000~60000人接受暴露后预防接种。目前，针对狂犬病以预防为主，包括疫苗制剂、人免疫球蛋白和动物血清等[8]。

RabiMabs是两种鼠源单抗M777-16-3和62-71-3形成的复方制剂。M777-16-3为靶向狂犬病病毒G蛋白位点2的IgG1单抗，62-71-3为靶向G蛋白位点3的IgG2b单抗。通过靶向2种不同的抗原表位，可以避免因抗原突变导致的病毒逃逸[9]。

传统的人免疫球蛋白由于血源有限、价格昂贵、潜在感染等因素，动物血清易产生不良副反应等，限制了相关的应用。WHO鼓励以狂犬病毒多抗原表位为靶点开发单抗药物，目前仅Zydas公司的RabiMabs符合各项指标。Twinrab®以杂交瘤技术制备，可以批量规模化生产，获得高纯度的单抗制剂。

参考资料

1. 药渡数据：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1739. html (accessed September 2019).

2. Ardelyx. http://ir.ardelyx.com/news-releases/news-release-details/ardelyx-receives-fda-approval-ibsrelar-tenapanor-nhe3-sodium (accessed September 2019).

3. FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211801s000lbl. pdf (accessed September 2019).

4. 药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1516. html (accessed September 2019).

5. Kyorin. https://www.kyorin-pharm.co.jp/en/news/691640e4c4142c191c8d4061a71c02e299076a4a. pdf (accessed September 2019).

6. PMDA. http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/230109_62410A5F1023_1_02 (accessed September 2019).

7. 药渡数据：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PB2803. html (accessed September 2019)

8. Zydus Cadila https://zyduscadila.com/public/pdf/pressrelease/Zydus%20to%20launch%20novel%20biologic%20for%20rabies_WHO. pdf (accessed September 2019).

9. FDA Database. https://www.fda.gov/media/106517/download (accessed September 2019).