天津大学药物科学与技术学院教授,天津市急腹症器官损伤与中西医修复重点实验室和贵州省药理学重点实验室的学术委员。美国毒理学会、政策毒理学会会员、中国毒理协会、中国药学会会员。中国青年海归网创业导师, 天津市西青区“113计划”创业领军人才。
长期从事代谢性和肿瘤等疾病相关的药理和毒理研究,发表相关SCI论文50余篇,主要集中于肝脏、肠道和肾脏等相关疾病和药理研究。主持、参与国家重点基础研究973计划,以及多项企业课题。
曾任职于美国上市公司Elan制药公司,负责药物安全评价业务的对外合作相对接。2014年底通过全球招聘入选天津大学“北洋学者”计划,博导,天津市“青年干人”。
张教授的论文“T030054基于转录因子的靶向基因组法在药物安全评价中的应用”曾被收录于《中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛论文集》中,以下是这篇文章的摘要内容。
T030054基于转录因子的靶向基因组法在药物安全评价中的应用
(天津大学药物科学与技术学院,天津)
【目的】肝毒性是当前导致药物失败的主要原因之一,因此在临床前迅速检测药物对肝脏的影响对药物的后期开发具有重要意义。转录因子在药物的药理和毒理中起着关键作用,根据文献,本实验选取了肝脏中的重要转录因子和信号通路,基于它们的靶向基因组建立了一种快速高效的用于检测药物对肝脏影响的临床前毒理测试方法。
【材料和方法】我们选取在肝毒性中起着重要作用的转录因子(如PXR,CAR,AhR,PPARa,Nrf2等)以及信号通路(如肝纤维化,肝再生,肝炎症反应,脂肪代谢等),确立与它们相对应的靶向基因(如PXR靶向基因CYP3A),利用Quantigene 2.0技术建立了一个包含80个基因的探针组(其中两个看家基因:Gapdh和Rpll3a)的技术平台,并利用小鼠肝脏RNA验证了特异性和测量线性范围。之后,我们利用该方法研究了一些临床前开发的小分子药物对于小鼠肝脏的影响。阿兹海默症候选药物D6由于在一期临床实验中导致严重的肝毒性反应而失败,说明目前临床前肝毒性评价方法具有局限性。实验中,雄性C57BL/6小鼠分为对照组,低剂量(250mg/kg)和高剂量组(1000mg/kg),每组6只,每天给药一次,第二次给药24小时后,处死取材。血液进行肝功能测试,肝脏提取RNA。
【结果】基于转录因子的靶向基因组法快速高效,一次性可以处理96个样本,实际操作时间小于2小时,24小时内可以得到最终数据,在不饱和情况下各基因表达具有较好的线性范围,检测灵敏度<20 Pg。小鼠经D6给药两天后,肝脏明显增大。基因组分析结果显示,核受体CAR的靶向基因Cyp2b10增加了200-500倍,说明D6可能是CAR的激活剂,这能解释小鼠的肝脏肿大。D6显著增加了转录因子Nrf2的靶向基因,说明肝脏产生了氧化应激。此外,D6还影响了脂肪代谢和炎症反应通路中的关键基因(如Fasn和Cptla,以及Adar和Oas2)表达。
【结论】我们建立并验证了一种基于转录因子的靶向基因组毒理测试方法,成本低,速度快,结合了RT-PCR和DNA microarray间的优点,能在药物开发早期迅速为药物肝毒性作出评价,对之后的实验设计具有重要指导意义。
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