仿制药质量和疗效一致性评价是将已上市的药品对照原研产品进行质量和疗效一致性的评价。我国早期批准的产品，由于特殊目的如为了避开原研专利、便于招标采购等原因，存在大量改盐基情况。一致性评价的一项重要工作就是重新评价改盐基产品与原研产品的质量和疗效的一致性。 “药剂替代品的互换性”一直是一个有争议的话题，特别是在考虑仿制药之间的可替换性方面尤为重要，对监管当局也是一种挑战[1]。 “pharmaceutical alternative”这个术语在欧盟指南[2] 中，用于定义药品具有相同活性成分，但化学形式（如酯、盐等）、剂型、规格可能不同情况下的互换性。FDA 橙皮书中也有相似的治疗等效的定义[3]。不同之处在于，FDA 强调，只有治疗等效，方可认为药品是可替换的。而EMA 认为，只要处方中含有的辅料不影响剂型的安全性和有效性，不论是药学等同还是药物替代品，均可被视为治疗等效。FDA 橙皮书中定义的药学等同指药物含有相同的活性成分、相同的剂型、相同给药途径，相同的规格或浓度。EMA 则规定， 为了证明一个产品与另一个产品是治疗等效的结论，必须先有受试产品的临床安全性和有效性证据，因此含有不同盐形式的两种产品之间的生物等效性可能并不足以支持产品之间的可替换性[2]。 一般认为，不同的剂型即使活性成分含量相同，其活性物成分的吸收速度（Cmax）和吸收程度（AUC）即生物利用度也可能存在显著差异。而FDA[4] 要求产品必须同时具有药学等同和生物等效性，才能实现处方中药品的互换性。EMA相对较为开放，生物等效的药品即认为治疗等效，而不强求药学等同，意味着非药学等同品之间是可替换的。因此，建立药剂替代和治疗等效需考虑几个因素，例如不同成盐形式、不同剂型和不同规格以及不同给药途径等相关问题。 众所周知，大多数药物一般都是弱有机酸盐或弱碱盐形式。同一药物活性成分（API）可以以许多种不同的盐基形式存在。虽然它们活性成分相同，每一种成盐药物仍应看作是不同的化学实体，具有其独特的化学和生物学特性，从而导致这些药物的化学疗效和安全性差异。将API 转换为特定的盐形式，是适当修改和优化特定物理化学性质的一种方法。然而，改变盐基形式也可能改变药物的生物学性质，并对药物产生显著的安全性和毒性影响[5]。大多数API 合适的成盐形式应在化学分子开发早期确定，以便于优化处方。据估计，治疗药物中半数API 是以成盐形式给药，确定候选药物的成盐形式已变成药物开发中的基本步骤[6]。同一API，不同成盐形式，其物理化学性质也可能不同，尤其是溶解度、吸湿性、稳定性、流动性等。另外，与成盐分子有关的特定杂质的存在，或与该特定盐的合成路线有关，或因不稳定性和降解产物的形成而产生，可能会产生毒性和／或不良的生物活性，与预期药物临床使用有很大不同[7]。因此，使用不同成盐形式的药物可能导致疗效不同，并且带来安全性和／或质量方面的负效应。目前，尚没有可靠的方法预测某一特定盐基对母体化合物体内行为带来的影响。本文将从改盐基产品的法律法规、制剂特性、生物活性等方面论述改盐基产品可能存在的问题。 1. 法律法规为API 选择适当的成盐形式，不仅对早期新药研发非常重要，对仿制药开发也是关键因素。一个例子是钙通道阻滞剂氨氯地平，辉瑞公司的产品是苯磺酸氨氯地平片，商品名为络活喜。其原始专利于2003 年到期，为补偿FDA 的审查耽误的专利保护时间，该专利延长至2007 年[8]。授予辉瑞公司的原始专利保护了苯磺酸氨氯地平的化学结构和一系列其他氨氯地平盐。随后印度瑞迪博士实验室开发了氨氯地平的马来酸盐，并证明其与络活喜生物等效[9]。瑞迪博士实验室称，辉瑞的专利并未覆盖到氨氯地平的马来酸盐，即马来酸氨氯地平。然而，2004 年2 月27 日，美国联邦巡回上诉法院撤销了新泽西洲地方法院驳回辉瑞公司针对瑞迪博士实验室对络活喜仿制药的专利侵权诉讼，有效地阻止了氨氯地平仿制药进入美国市场[10]。对于一致性评价对象已上市的大多数药品来说，专利方面的顾虑较少。但对于还在专利保护期的API 来说，开发新药仿制药，专利是必须要考虑的一个要素。图：网络 2. 制剂特性除了专利问题之外， 同一API，不同成盐形式，其物理化学性质也可能不同，尤其是溶解度、吸湿性、稳定性、流动性、多晶型等。因此，化合物在采用替代盐基的方式开发仿制药时，还必须解决其他问题，如溶解性、溶出度、生物利用度、毒性、多晶型、处方和生产工艺等方面。溶解性、多晶型等方面可能直接影响药物的生物利用度，从而改变药物的体内行为。 2.1 溶解性活性成分从其制剂中释放后，在胃肠液中的溶出速率主要是关于API 的水溶性函数。因此，相同活性成分不同盐基的固体剂型可表现出不同的体内溶出特性。根据生物药剂学分类系统（BCS）的基本原理[11]，对于高渗透性药物，体内溶出速率是限速步骤，在某些情况下还将决定吸收程度。如果药物具有低渗透性和相对良好的水溶性，体内溶出不会是吸收过程中的限速步骤，因此水溶性和溶出度的差异不是生物利用度的重要决定因素。 许多文献报道表明，相同的API，不同的盐基可以显著地改变API 的水相溶解度，并且不同盐基的溶解度可以大不相同。例如，抗抑郁药曲扎酮，目前市场上以盐酸盐形式存在。为了制备水溶性低于盐酸盐的曲扎酮，曾经制备了多种成盐形式[12]。在用于评价的所选盐基中，发现甲苯磺酸盐和磷酸盐比硫酸盐和盐酸盐水溶性小，并且甲苯磺酸盐显示出在pH 1.0 条件下3 mg/ml 至pH12.0条件0.2 mg/ml 范围内有趣的溶解度分布。甲磺酸盐的低水溶性，适合用于老年人的延释口服制剂的开发，从而改善这些患者的依从性。与盐酸盐相比，甲磺酸盐显著降低的溶解度（在pH值1~5 范围内，降低8~10 倍），可能导致口服甲磺酸盐后，曲唑酮在体内吸收程度受限于溶解速率[12]。溶解度的巨大差异使得这两种盐不太可能在体内生物等效。通过评价右旋丙氧基苯盐酸盐和萘酸盐的溶解度，进一步阐明了特定盐的水溶性差异对API 的治疗活性和作用持续时间的影响。盐酸右丙氧基苯是高度可溶的（1份药物对应0.3 份水），而萘酸盐实际上是不溶的（1 份药物对应10000 份水）[13]。与萘酸盐相比，右旋丙氧基苯盐酸盐具有更广泛的镇痛活性和更长的作用持续时间，部分原因在于两种盐的溶解度不同[14]。此外，与萘甲酸盐药物相比，口服盐酸盐药物后，右旋丙氧基苯对小鼠的急性毒性更高，可能是由于盐酸盐药物从胃肠道的吸收速率更快[15]。 2.2 生物利用度已报道的不同盐基药物的人体生物等效性研究显示，虽然不同盐基水溶性不同，生物利用度未见报道有显著差异。例如，碱性抗高血压剂的不同成盐形式，固有的溶解速率显著不同，未见报告生物利用度改善。已有文献报道萘夫胺的草酸盐和柠檬酸盐的生物利用度没有差异[16]，以及健康志愿者在口服奎宁的盐酸盐、硫酸盐和碳酸乙酯盐后，奎宁的Cmax、Tmax 或AUC 没有显著差异[17]。 为了证明相同活性成分不同盐基药物之间具有治疗等效性，则需要进行体内生物等效性研究，特殊情况下，可以考虑生物豁免，如两种盐都是高溶解性和高渗透性，即两种盐都属于BCS Ⅰ类化合物。在这种情况下，如果该口服常释制剂在体外快速溶出，且满足一些附加条件，可以请求基于BCS 豁免体内BE 研究[18]。 2.3 多晶型多晶型常常是确定盐基的关键因素。多晶型是指药物以两个或两个以上晶型存在的能力，晶型指晶格中不同的分子结构和/或构象[9]。多晶型是所有API中普遍存在的现象，与API 的多晶型有关的最关键问题是平衡溶解度，平衡溶解度是溶解速率的一个重要决定因素，而平衡溶解度又会影响活性药物的生物利用度[19]。许多例子表明多晶型与固体剂型药物活性成分的口服生物利用度的差异有关，包括氯霉素棕榈酸酯和卡马马松碱[20,21]。因此，为了克服溶解性和其他挑战，生产不同成盐形式的药物，研究多晶型至关重要，充分的研究有助于产生适当的API，从而为API 放大生产和随后的制剂生产做好准备。 2.4 固态性质分子的固态性质及其在溶液中的性质可以通过不同成盐形式改变。选择合适的特定给药途径或特定剂型下的成盐形式，则要求在产品继续开发之前，彻底研究候选盐基的所有相关固态特性。 3. 毒性、安全性除了专利问题之外，还有若干重要问题需要关注：为了确保特定成盐形式的API 药品具有与已批准的不同盐基相同API 药品可比的药代动力学、药理学、毒理学和安全性特征，需要开展哪些研究？此外，已证明具有生物等效的药学等效药品，具有不同临床安全性和有效性的可能性有多大？ 3.1 不稳定性产生的安全性问题如前所述，同一API 的不同成盐形式，其物理化学特性可能会产生变化，包括但不限于溶解性和吸湿性。即使在药物剂型如片剂中，增加吸湿性也可能降低API 的稳定性，尤其当API 易于水解降解时，影响更为严重。此外，对于相同API 的不同成盐形式，热稳定性和降解途径也可能不同，需要使用适当的毒理学和/或其他研究来评估新的降解产物。 再以氨氯地平为例，与苯磺酸盐相比，马来酸盐的不稳定性导致降解产物的形成，该降解产物对安全性和毒性具有显著的影响。与苯磺酸盐不同，氨氯地平的马来酸盐具有内在的化学不稳定性，导致N-（2-{[4-（2-氯苯基）-3-（乙氧羰基）-5-（甲氧羰基）-6-甲基-1,4- 二氢2- 吡啶基] 甲氧基} 乙基）天冬氨酸的形成。这种杂质具有生物活性，并且是由不饱和马来酸与氨氯地平的伯胺基团分子内反应形成的。已有证据表明这种天冬氨酸衍生物具有与氨氯地平本身截然不同的生物学特性。虽然含量低的杂质可能不会导致严重的临床后果，但马来酸盐的不稳定性表明，在制剂生产和长期储存后，可能表现为较高水平的杂质。两种药物之间的治疗等效性不仅意味着相同的功效，而且意味着相同的安全性特征。上述氨氯地平的马来酸盐和苯磺酸盐的毒性和稳定性的可能差异表明，改盐基产品除了需与已上市产品获得体内生物等效之外，可能还必须对改盐基产品进行毒理学评价，才能判断是否治疗等效。 3.2 成盐毒性API 成盐毒性可能是由于用于成盐的共轭阴离子或阳离子所致[5]。已有报道显示，由于形成马来酸盐的马来酸阴离子，马来酸普拉多林表现出肾毒性，并能引起狗的肾小管病变[22]。 成盐剂的安全性在很大程度上取决于其理化性质及其生物学特性。研究特定成盐剂毒性的必要性，一般需先了解它是否曾用于其他医药产品、食品和饮料，以及成盐剂与活性物质的相对比例。当活性物质成盐形式由一种新成盐剂制得时，且很少或没有其毒性特征的信息，则需要对活性物质的所有新盐形式进行毒性研究，同时也有必要单独研究成盐剂的毒性。 API 多种盐基的毒性特征差异可能是在制备特定成盐形式的API 期间形成了潜在的毒性化学杂质。因此，有必要评估在特定成盐形式API 合成过程中形成和分离的所有杂质的可能毒性。例如，甲磺酸用于制备活性碱性药物分子如培高利特、奈非那韦、伊马替尼和氨氯地平的甲磺酸盐。药物中痕量甲磺酸酯，包括甲磺酸酯甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的潜在健康危害已引起卫生当局的注意[23]。上述杂质是在活性物质甲磺酸盐的制造过程中，甲磺酸与甲醇、乙醇和异丙醇等溶剂反应而形成的。此外，在生产制剂期间使用醇溶剂也可能产生这些杂质，导致产生潜在的不安全制剂。甲磺酸酯是已知的强致突变、致癌和致畸化合物。因此，可以认为，当生产和制备相同API 的不同盐基的合成路线导致不同的化学副产物时，这些杂质的可能毒性应通过对合成/ 制备的每种盐型的临床前试验来评估。 3.3 耐受性除安全性和毒性问题外，在特定给药途径下，API 的耐受性还可能受到药物特定成盐形式的影响。例如，对于口服药物，API引起胃肠道刺激和/ 或溃疡的可能性，可能部分是由药物不同盐基的水溶性和溶解速率不同造成的。例如，在猪食道试验模型中，比较五种不同盐基的阿普瑞洛尔及安慰剂对溃疡形成的作用[24]。高水溶性的盐酸盐和富马酸盐的阿普瑞洛尔血浆API 浓度最高，诱发严重的食管病变，而苯甲酸盐、马来酸盐和癸二酸盐这些低水溶性盐对食管无刺激作用。此外，相比于同剂量同盐基形式的十二指肠内给药，食管内注射盐酸阿普瑞洛尔后血浆中的阿普瑞洛尔水平高得多，这可能是由于食管吸收后避免了肝脏的首过效应，导致生物利用度更高。 总而言之，对于改盐基产品，并不仅仅是与原研产品生物等效就可以万事大吉，还应根据产品的理化性质及合成路线，综合评估特定杂质、稳定性、晶型特点， 以及由此产生的安全性、毒性、耐受性等方面的问题。对于新开发的产品， 在考虑修改成盐形式时，除上述问题外，还应兼顾专利等法律法规方面的考虑。文章来源：药研今日推荐资源计算机化系统管理规程质量信息的收集和管理EMA 药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南-2019「博普智库」专注制药人资源获取与学习成长的平台100000份行业资源等你来！