赋能中国新制剂，解决临床旧痛点
来源: 医药魔方/yiyaomofang
“长效缓释制剂、靶向制剂等高端制剂已成为药物开发的主流趋势之一。”10月12-13日，在美丽的滨海城市烟台，这一新时代的药剂学潮流在由中国药学会主办的2019第十三届中国药物制剂大会暨国际控释协会中国分会年会上掀起阵阵热浪。中国药学会理事长孙咸泽，烟台市市委常委、常务副市长王中，中国工程院院士王广基，国家药监局药品审评中心首席审评员王涛，烟台大学校长郭善利，密西根大学教授杨志民，中国药科大学教授平其能，麻省理工学院教授Robert S. Langer，中国药学会药物制剂专委会主委、复旦大学药学院教授陆伟跃，北京大学药学院教授张强，加利福尼亚大学教授顾臻，绿叶生命科学集团董事局主席刘殿波，绿叶制药集团全球研发总裁李又欣等相关部门、国内外药学专家、制药工业及科研院所代表近2000人在此就新技术、新成果的转化、药剂学基础研究、产业政策等热点进行交流，发展高端制剂成为产业升级的最大公约数。其中自国内外的行业专家在把脉产业趋势时，对长效制剂等新制剂做强做优做大进行思想大碰撞。一致性评价、带量采购，让大批低端仿药走向不明，而在中国药物制剂拼图里，原始创新是金字塔尖的少数，仿制制剂的高质量发展承压，制剂创新的主力在相当长时间内将集中在改良型制剂领域，这是新时期药物创新的重大转变。自国家层面将改良型制剂提升为二类新药后，带来了新制剂的春天。孙咸泽在致辞中称，我国医药产业从无到有，从弱到强，现为全球第二大医药市场，当前正在从仿制药大国向创新药大国迈进，对药剂学的发展而言危机并存。创新是引领发展的第一动力。制剂创新任重道远，需加强多科学协同创新，让新制剂尽快进入临床服务患者，也为解决世界医疗难题奉献中国方案。事实上，2010年以来，我国在仿制制剂的改剂型方面多倾向于将普通片改胶囊、改分散片、改缓释片，出于商业考虑为新而新，重点不在其临床价值，这些产品正是目前开展一致性评价的“三改”品种。2016年国家对“新药”进行重新定义，改良型新药强调优效性突出药物开发的临床价值。专家普遍认为，新制剂发展是医药产业高质量发展的分水岭。
王广基在报告中指出，循证医学要向精准医学转换。如细胞药代动力学指导靶向制剂的设计，有助于提高纳米靶向制剂研发、筛选、临床前评价的精准性，对其疗效的发挥产生重要作用。近十年纳米制剂发表的论文很多，但全球处于临床研究阶段的仅有50余种。纳米制剂的发展得到质量可控、重复性好的工业化生产技术尤为重要。发展新制剂对医药行业高质量发展具有举足轻重的作用。目前制剂创新基础研究虽紧跟国际，但真正进入市场的产品屈指可数。孙咸泽分析，“一个重要原因是我国还缺乏创新制剂研究的产业化研究平台。”据悉，中试的技术设备达不到要求是国内创新复杂制剂面临的共性问题。而制剂创新，产业化能力恰是企业自主创新的核心竞争力。当然，格局正在发生改变。绿叶制药的注射用利培酮缓释微球LY03004已向美国FDA申报新药申请（NDA）并获受理，有望成为美国第一个获批的中国创新制剂。此外，注射用罗替戈汀缓释微球LY03003已分别在美、中进入三期临床，注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球LY01005已在美国完成人体药代动力学试验，并在中国进入关键临床试验阶段，以新制剂为突破口的中国式创新药正在崛起。刘殿波表示：“绿叶制药一直坚持制剂的创新与国际化发展，现建立的包括长效缓释制剂体内外释放相关性评价、微球产业化制备技术等核心关键技术的长效缓释微球开发技术平台，形成了在该领域的国际竞争力。高难度制剂创新是重点方向，早在十多年前公司已开始布局，并陆续在中国、美国、德国建立研发基地。目前已开始进入收获期，未来3-5年，绿叶制药将有多个创新制剂在欧美日及中国和新兴市场上市。”刘殿波 绿叶生命科学集团董事局主席
有专家认为，“制约药剂学发展的瓶颈在于制备技术和研发能力的不足，评价技术难以满足制剂创新需求。如针对高端制剂在注射、口服、吸入、经皮、滴眼等给药途径中吸收、转运、跨膜等涉及的生理屏障开展深入系统的作用机制研究，为高端制剂设计提供理论依据和评价技术。制剂创新能提高候选药物成药性，改善药物疗效和降低毒副作用，目标是为患者研发用得起的好药。”
中国药科大学教授平其能表示，以‘创新与转化’为主题，目的是推动高端制剂的发展。改良型新药都是根据临床应用需求来进行的。在做仿制药评价的同时向高端制剂、改良型制剂转型大有可为。我国制剂创新起步较晚，且新制剂往往不同于传统制剂有现成的生产设备，都要从设备开始进行自主研究，特别是工业化的生产。往后发展到智能制剂，纳米芯片等新技术的应用意味着高端制剂不仅需要药物制剂方面的研究，还需各学科的通力合作，这对各类专业高端人才的要求更高。 要做强做大创新制剂尚需要一系列产业政策的支撑。如国家对改良型制剂单独分类，这类制剂在临床上体现出优效性，从这个角度讲，更需注重在市场推广环节有配套政策支持，真正实现优质优价，这是相关部门需要做的事情。无论是在招标还是在价格定价及医保目录等方面都应给予政策倾斜。对企业来讲，可在税收等方面给予优惠，一般高端制剂前期投入很大，所以需要保障新制剂有合理的利润，让创新良性循环，体现出高端制剂的价值所在，这样才能让企业把更多的资金用在创新上，而这些过程中均缺乏科学的评价机制。加利福尼亚大学教授顾臻在接受专访时称，国内高端制剂相较国外的差距主要体现在创新性上，而当下正是很好的发展时机，国内外都在强调创新与转化结合。从前，学术界更强调创新，而工业界强调转化。事实上，两者并不冲突。未来企业瞄准自主知识产权的制剂创新，如智能给药怎样使药物递送更精准，在正确时间、正确地点、以正确剂量把药物递送起来，提高药效或降低毒副作用。创新与转化，两者的支点就是临床需求，需要平衡好。从这个角度讲，首先观念要变。要跳出仿制制剂的惯性做自主创新。如免疫抑制剂国内很多公司在做，从药剂上可做的东西很多。现在国内医药行业以新药研发为主导，对药剂的投入力度很小，反观国际上对新型药剂的研发非常重视。如纳米制剂很热，但在转化上遇到了瓶颈，挑战与机遇并存，制剂创新前途光明。再如胰岛素就是很好的例子，谁能在药剂上有突破，谁就占先机。国内资本也开始对制剂创新越来越关心。因此，改良型新药应给予一定专利保护。复旦大学药学院教授陆伟跃在会上指出，我国制剂处于较落后状态，一致性评价对国家制药行业带来的冲击实际上反而是提升了行业对创新制剂的热情。目前仿制药太多，竞争激烈，反而是创新制剂相对压力较小，创新制剂带来了较大的利润空间。 陆伟跃
中国药学会药物制剂专业委员会主任委员、复旦大学药学院教授
可事实上，国内新制剂的发展仍面临挑战：首先，多学科交叉融合尚待进一步加强。学科交叉显著提升药剂学基础研究的质量，如高分子化学为创新制剂开发提供了新辅料，纳米科学和仿生学为高端制剂制备提供了新技术，物理学和病理学为高端制剂响应释药提供了新策略，分析化学、生物技术和动物学为高端制剂机制探索提供了新方法和新模型等。因此，发挥学科融合优势开展克服生理屏障递送药物的机制研究，为高端创新制剂的设计研究奠定基础。未来制剂创新强化临床问题导向，运用最新科技成果和智能制造技术，开展创新药用辅料，智能药物制剂的研制开发，为临床患者提供安全、高效、质优的高端制剂。其次，创新大环境亟待进一步优化。这不单是医保、集采的问题，也不是某个审评注册法规的问题，要成为创新大国必须要有很好的创新环境。而这个环境不是某个企业或机构、部门能解决的。高校希望做创新制剂，但企业考虑投入和产出的合理回报，这两个积极性都要调动起来，作为源头创新的高校和作为创新主体的企业要紧密结合起来，加上国家政策的推动，这样才能完善创新大环境。现在源头创新与企业创新有脱节，且我国过去纯基础经费投入的较少，这是需要重视的地方。基础研究对后续国家的软实力提升具有很大的推动力。制剂创新的春天来了，但新制剂的发展还有很长的路要走，方向虽明确，但整个创新生态系统需要逐渐改善到位。结合我国制药产业的实际情况，目前，中国仍然是一个仿制药大国，原始创新属于凤毛麟角。而国际上，大型公司也很少直接开展源头创新。国际通行的做法是大型公司通过收购进行源头创新的小型公司，再开发成产品，这一模式在美国已较为成熟。中国现在也在建立这种机制，但在整体环境尚未成熟前，原始创新走得艰难。再看me-too产品，me-too产品解决了原研产品的垄断问题，价格被降下来，从药物可及性的角度来说是好事，但未必解决了临床痛点，患者无法更多获益。在这种情况下，改良型新药的目标非常明确，从设计新制剂开始就着眼于产品本身的缺陷，再进行针对性改良，能给患者提供更有效的获益。改良已上市的产品的缺陷，满足尚未被满足的临床所需，是一条切实有效的路径。 从国外数据来看，美国FDA每年批准的新药中，改良型新药占比最大。因为新药为了实现尽快上市，抢占时机，一般都会遗留可改良的空间。比如绿叶制药自主研发的创新制剂力扑素（紫杉醇脂质体），运用脂质体与靶向给药技术，对原研药Taxol（紫杉醇）的临床缺陷进行成功改良。力扑素将难溶于水的紫杉醇包封在脂质体双分子层中，不再使用易引起严重过敏反应的聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇混合溶媒，在保持紫杉醇特有疗效的前提下，提高了紫杉醇临床使用的安全性，并减少不良反应。 改良是对产品本身价值的提升，如复杂注射剂具有临床优势和更高的药物经济学价值，更好的疗效和安全性，更适合目标疾病的治疗；其临床开发成功率高，技术壁垒高，仿制难度大，市场效应不低于新化合物。通过制剂的改良，既能更好的满足临床需求，也可延长产品的市场生命周期。 目前，国内市场国际化，国际市场国内化，国际化是必由之路。因此，制剂的国际化之路需要注意：首先要找准市场定位，结合未被满足的临床需求，开发差异化的产品；其次是建立制剂技术平台，掌握关键制剂技术；再者需要充分研究各国注册法规技术要求，充分研究成功产品案例；最后需要结合产品特点和临床需求，合理制定临床开发策略。
新药研发，不能为新而新，忽略了临床需求。创新只是手段，目的是解决未满足的临床需求。因此，无论是新分子化合物，还是改良型新药，能真正解决临床痛点，这才是真正意义上的创新。