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南开大学、天津医科大学博士生导师，天津医科大学肿瘤医院党委书记，天津医科大学肿瘤医院肝癌诊疗研究中心主任，中华医学会消化病分会常委、肝胆协作组副组长，中国医师协会消化医师分会常委，天津市医学会消化系病分会主任委员
天津市肿瘤医院肿瘤研究所，天津医科大学肿瘤医院，医学博士，教授，主任医师，国务院特殊津贴专家
擅长肝癌的早期诊断及非手术治疗，尤其对各种病毒性肝炎、酒精性及非酒精性肝硬化、自身免疫性肝病、门静脉高压及肝硬化、药物性肝损伤的诊治有丰富的临床经验。主要研究慢性肝病的基础与临床，非生物型人工治疗肝衰竭，肝癌非手术治疗
陆伟教授的《不同评分系统对乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭短期预后的诊断价值》一文曾被收录于《天津医药》期刊中，主要旨在比较终末期肝病模型联合血清钠（MELD-Na）、慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估（CLIF-SOFA）、亚太肝脏研究协会慢加急性肝衰竭研究小组评分（AARC-ACLF）对乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者短期预后的诊断价值。现将这篇文章进行分享。
陈辰 1,2,3,4，李嘉 2,4，周莉 2,4，陆伟 1,3,4
摘要：目的 比较终末期肝病模型联合血清钠（MELD-Na）、慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估（CLIF-SOFA）、亚太肝脏研究协会慢加急性肝衰竭研究小组评分（AARC-ACLF）对乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者短期预后的诊断价值。方法 选取 72 例乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者，根据 3 个月时的预后分为 2 组，经内科治疗病情稳定或好转为 A 组（29 例），治疗无效死亡或行肝移植者为 B 组（43 例）。收集患者确诊或入院时的临床资料，选取患者住院期间国际标准化比值（INR）最低时的同期临床指标，比较 2 组总胆红素（TBIL）、凝血酶原时间（PT）、INR、血清 肌酐（Cr）、血清钠（Na）、白蛋白（ALB）、MELD-Na、CLIF-SOFA、AARC-ACLF 分值，应用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评价上述评分系统对慢加急性肝衰竭短期预后的预测价值。结果 B 组的 TBIL、INR、MELD-Na、 AARC-ACLF、CLIF-SOFA 高于A 组，Na 低于 A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。CLIF-SOFA 评分 AUC（0.887）优 于 MELD-Na 评分 AUC（0.764），差异有统计学意义（Z=2.255，P＜0.016 7），CLIF-SOFA 与 AARC-ACLF 评分 AUC（0.825）、MELD-Na 与 AARC-ACLF 评分 AUC 差异均无统计学意义（Z 分别为 1.361、1.127，P ＞0.016 7）；MELD- Na、CLIF-SOFA、AARC-ACLF 评分所得最佳临界值分别为 23.84、8.50、8.50。结论 3 种评分系统均能较好地预测乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者的短期临床预后，AARC-ACLF 评分系统临床应用价值更高。
关键词：肝炎，乙型，慢性；肝功能衰竭；预后；慢加急性肝衰竭；终末期肝病模型联合血清钠；慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估；亚太肝脏研究协会慢加急性肝衰竭研究小组评分
中图分类号：R575.3 文献标志码：A
DOI：10.11958/20161038
Values of different scores for diagnosing short-term prognosis of HBV-related acute-on-chronic liver failure
CHEN Chen1,2,3,4, LI Jia2,4, ZHOU Li2,4, LU Wei1,3,4
1 The First Center Clinical College of Tianjin Medical University, Tianjin 300192, China; 2 Tianjin Second People’s Hospital; 3 Tianjin First Center Hospital; 4 Tianjin Institute of Hepatology
Corresponding Author E-mail: luwei1966@126.com
Abstract：Objective To investigate the diagnostic values of model of end-stage with incorporation of serum sodium (MELD- Na) score, chronic liver failure- sequential organ failure assessment (CLIF- SOFA) score and APASL- ACLF research consortium score (AARC- ACLF) for evaluation of prognosis of hepatitis B virus related acute- on- chronic liver failure (HBV- ACLF). Methods A total of 72 consecutive patients with HBV- ACLF were included in the study and divided into two groups (group A and group B) according to the prognosis in three-month. Group A were included 29 patients with stable disease or better after medical treatment at least for 3 months, and group B included 43 patients who were dead after treatment or received liver transplantation as failure of medical treatment. When the patients were diagnosed as ACLF or after admission, the data were collected. Results of the laboratory examination were collected when the international normalized ratio (INR) was minimum. Data of total bilirubin (TBIL), prothrombin time (PT), INR, serum creatinine (Cr), serum sodium (Na), albumin (ALB), MELD- Na, CLIF- SOFA and AARC- ACLF scores were calculated respectively. The comparative analysis was performed. Areas under the receiver operating characteristic curve (AUC-ROC) of MELD-Na and CLIF- SOFA scores were used to assess the short- term prognosis in patients with acute- on- chronic liver failure. Results The values of TBIL, INR, MELD- Na, AARC- ACLF and CLIF- SOFA were significantly higher in group B than those in group A (P＜0.05). The serum level of Na was significantly lower in group B than that of group A (P＜0.05). The area under curve (AUC) values generated by the ROC curves was higher for CLIF- SOFA score (AUC 0.887) than that of MELD- Na score (AUC 0.764) (Z=2.255, P＜0.016 7). The AUC values generated by the ROC curves showed no significant differences between CLIF- SOFA score and AARC- ACLF score (AUC 0.825) or MELD- Na score and AARC- ACLF score (Z=1.361, 1.127, P＞0.016 7). The cut- off scores of MELD- Na, CLIF- SOFA and AARC- ACLF were 23.84, 8.50 and 8.50 respectively. Conclusion MELD- Na, CLIF- SOFA and AARC- ACLF scores have appreciable values to evaluate the prognosis in patients with HBV-related ACLF. AARC-ACLF is better than that of MELD-Na and CLIF-SOFA in assessing prognosis of HBV-related ACLF.
Key words: hepatitis B, chronic; liver failure; prognosis; acute- on- chronic liver failure; MELD- Na; CLIF- SOFA; AARC-ACLF
慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure， ACLF）是在慢性肝病基础上，通常在 4 周内发生急 性肝功能失代偿的临床症候群［1］，近期病死率高，预后极差。但 ACLF 不是长期失代偿期肝硬化的最终事件［2］。这类患者如果能被及时干预 ，有可能恢复［3］。国内外专家相继建立了几种评估模型，其中终末期肝病模型联合血清钠（MELD-Na）、慢性肝衰 竭-序贯器官衰竭评估（CLIF-SOFA）评分是基于欧美人群的研究数据建立的评分模型。亚太肝脏研究协会慢加急性肝衰竭研究小组（AARC-ACLF）评分是2014 年亚太肝病学会（APASL）ACLF 共识中开始推荐的针对亚洲人群研究的评分系统［4］。欧美与我国发生 ACLF 的病因及诱因不同［1,3,5］，是否适合我国患者需进一步评估，且目前对 AARC-ACLF 评分系 统的研究文献较少。本研究旨在比较上述评分系统对乙型肝炎病毒相关 ACLF（hepatitis B virus- related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF）患者短期（3个月）预后的诊断价值，以评估患者病情。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取天津市第二人民医院 2013 年 1 月—2016 年 5 月住院的 HBV-ACLF 患者 72 例，其中男 58 例，女14 例，年龄 24～74 岁，平均（46.9±12.0）岁。ACLF 诊断符合我国 2012 年肝衰竭诊治指南［1］，肝脏损伤的病因均为乙型肝炎病毒所致。
1.2 方法
1.2.1 分组
回顾性分析患者住院期间和 3 个月后的病情转归情况，经内科治疗3 个月病情稳定或好转者为 A 组（29 例），3 个月治疗无效死亡或因内科治疗无效而行肝移植者为 B 组（43 例）。A 组中有 17 例为乙肝后肝硬化基础，其中 ACLF 早期 8 例、中期 9 例；12 例为慢性乙型肝炎基础，其中 ACLF 早期 4 例、中期 8 例。B 组中有 30 例为乙肝后肝硬化基础，其中ACLF 中期 4 例、晚期 26 例；13 例为慢性乙型肝炎基础，ACLF 中期 3 例、晚期 10 例。
1.2.2 治疗方案
2 组内科治疗方案类似，患者均采用核苷类似物抗病毒、静脉输入促肝细胞生长素、维持电解质平衡、 退黄及防治并发症等治疗。根据我国指南有人工肝支持系统支持治疗指征［6］，2 组共 50 例积极行人工肝支持系统支持治疗，其中 A 组 18 例，B 组 32 例。且 B 组中有 1 例先行人工肝支持系统支持治疗无效后行肝移植手术。
1.2.3 临床指标检测
收集患者确诊或入院时的临床资料， 选取患者住院期间国际标准化比值（INR）最低时的同期临床指标，包括：总胆红素（TBIL）、凝血酶原时间（PT）、INR、血清 肌酐（Cr）、血清钠（Na）、白蛋白（ALB）、血小板计数（PLT）、动脉血氧分压［p（O2）］、吸入氧浓度（FiO2）、收缩压、舒张压、多巴胺 、多巴酚丁胺 、特利加压素 、肾上腺素用量 ，计算出 MELD-Na、CLIF-SOFA、AARC-ACLF 分值。MELD-Na 分值=MELD+1.59×（135－Na+），其中血清 Na+＞135 mmol/L 者按 135 mmol/L 计 ，＜120 mmol/L 者 按 120 mmol/L 计 ，120～135 mmol/L 者按具体数值计［7-8］。CLIF-SOFA 评估量表涉及了呼吸、凝血、肝脏、循环、神经、肾脏等多系统，根据各系统不同损伤状态进行评分累加，具体方法参考文献［2，5］。AARC- ACLF 评分涉及 TBIL、肝性脑病、INR、乳酸、Cr 等指标，根据上述指标进行评分累加，具体方法参考文献［9］。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 23.0 软件对数据进行分析。正态分布计量资料用均数±标准差（x±s）表示，2 组间比较采用 t 检验，非正态分布用 M（P25，P75）表示，组间比较用 Mann- Whitney U 检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用 χ2 或 趋势 χ2 检验。应用 MedCalc 15.2.2.0 软件采用受试者工作特征（ROC）曲线评价 MELD-Na、CLIF-SOFA、AARC-ACLF 评分系统对 HBV-ACLF 患者短期预后的诊断价值，根据 ROC 曲线的敏感度和特异度确定 MELD-Na、CLIF-SOFA、AARC- ACLF 评分对 ACLF 患者死亡危险性预测的最佳临界值。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组一般资料比较
B组TBIL、INR评分高于A 组，Na水平低于 A 组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），2组性别、年龄、Cr、ALB 差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。
2.2 2组间3种评分系统得分的比较
B组MELD-Na、CLIF-SOFA、AARC-ACLF 评分均高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。
2.3 3种评分系统对生存情况的诊断价值比较
MELD-Na、AARC-ACLF、CLIF-SOFA 3种评分系统的AUC均介于 0.7～0.9，提示评估预后准确性中等。CLIF-SOFA评分AUC大于MELD-Na 评分AUC（Z=2.255，P＜0.0167），CLIF- SOFA 评 分 与 AARC-ACLF、AARC-ACLF 与 MELD-Na 评分 AUC差异均无统计学意义（Z 分别为 1.361、1.127，均 P＞0.016 7），见图 1、表 3。
2.4 3 种评分系统的病情预后情况
因 3 种评分的分布均为非正态分布，通过计算四分位数分别将 3种系统评分分值分为 4 组，应用趋势卡方检验进行比较，结果显示 3 种评分系统随着分值的增加，病死率呈增高趋势（P＜0.05），见表 4。
3 讨论
3.1 ACLF 预后评估现状概述
ACLF 是常见的严重肝病，其发展过程为多因素共同参与，单个因素对 判断预后有一定的参考意义，但都有其局限性及片面性，如何选取方便有效的临床指标评估患者预后是临床上一直以来研究的问题。目前有诸多评分系 统用于评价终末期肝病患者的预后，但尚无针对 ACLF 的特异性模型。在与 HBV- ACLF 事件中， HBV 再激活被认为是最常见的急性诱发事件之 一［10］。在亚洲地区的研究中 ，应将与慢性 HBV- ACLF 群体作为独立的一组单独考虑，以此来进一步完善 ACLF 的诊断标准。
3.2 3 种评分系统对HBV-ACLF 预后诊断价值比较
宋立文等［11］应用 MELD-Na 模型计算的 AUC、 敏感度及特异度与本研究结果相近，提示 MELD-Na 对 ACLF 患者近期预后有较好的评估价值，但通常认为肝性脑病、肝肾综合征、上消化道出血等重要因素可影响 HBV-ACLF 患者预后［12］，MELD-Na 评分兼顾肝脏、肾脏、凝血功能及电解质的情况，没有包括上述脏器外的其他脏器衰竭情况，可能影响了 MELD-Na 评分评估价值。
CLIF-SOFA 是根据 SOFA 评分衍变而来，更针对肝脏引起的多脏器衰竭情况［5］。欧洲肝病学会根据 CLIF-SOFA 建立了 ACLF 诊断标准。本研究显 示 B 组 CLIF-SOFA 评分明显高于 A 组，且对 ACLF 的预后有较好预测价值 。Dhiman 等［13］也认为 CLIF-SOFA 评分系统可以更好地预测 ACLF 的结局。我国韩涛等［14］研究发现，CLIF-SOFA 评分系统对于区分 HBV-ACLF 的严重程度及预后判断具有同样的意义，与本研究 CLIF- SOFA评分AUC（0.887）优于 MELD-Na 评分 AUC（0.764）一致。另外，刘磊等［15］应用终末期肝病模型、人工神经网络、序贯器官衰竭评估模型（SOFA）等多种评分系统对 HBV-ACLF 进行短期预后评价，发现 SOFA 对其的预后判断能力较好。虽然本研究提示 MELD-Na与AARC-ACLF 的 AUC（0.764 vs. 0.825）差异无统计学意义，但宁琴等［16］认为短期出现Ⅱ度以上肝性脑病者是病情快速进展的重要预警，MELD-Na 评分系统未涵盖此指标，相比 CLIF-SOFA 和 AARC-ACLF， 后两者评分系统更优。
AARC- ACLF评分是基于终末期肝病模型（MELD）和乳酸等指标建立的，在 2014 年亚太肝病学会 ACLF 共识中被推荐。2016 年 Choudhury 博士在第 25 届 APASL 年会上报告了评分系统的应用价值，该研究纳入了 1021 例符合 APASL 指南定义的 ACLF 病例，随访 90 d，AUC 为 0.76，敏感度为 70%， 特异度为 67%，最佳临界点为 9.5，研究表明此评分系统优于 MELD 和 CLIF-SOFA 模型［9］。本研究显示 CLIF-SOFA 与 AARC-ACLF 的 AUC 差异无统计学意义（0.887 vs. 0.825），CLIF-SOFA 敏感度及特异 度均高于 AARC-ACLF，有可能与本研究样本量偏 小有关。
2014 年亚太肝病学会推荐意见中，建议肝硬化 急性失代偿的患者可考虑应用 CLIF-SOFA 评分系统，但未推荐 ACLF 患者应用此评分［3］。欧美地区ACLF 的定义强调肝硬化所导致的易感性和多器官功能衰竭，中国诊断标准的 ACLF 早中期可能尚未出现多脏器功能衰竭。CLIF-SOFA 更针对肝脏引起的多脏器衰竭情况，评估条目细致但相对繁琐。综上因素可能会影响其针对我国 HBV-ACLF 患者的临床评估价值。AARC-ACLF 是基于亚洲人群的研究，其标准包括的胆红素、INR、Cr、乳酸、肝性脑病五项指标在临床工作中更容易获得，计算过程简单方便。虽然本研究提示 CLIF-SOFA 和 AARC- ACLF 两者的 AUC 差异无统计学意义，但 AARC- ACLF 可能更适用于以中国指南标准的 ACLF 临床 预后评估，值得推广应用。
3.3 3 种评分系统在 HBV-ACLF 短期预后诊断的临床应用
肝衰竭的主要治疗方法分为肝移植、人工肝支持系统支持治疗和内科综合治疗，其中肝衰竭的内科综合治疗尚无特效药物，肝移植是治疗中 晚期肝衰竭最有效的治疗手段［1］，有些需要及时肝移植的患者如果仅给予内科综合治疗，可能会增加死亡风险。本研究显示，病情较重的 B 组患者的 MELD-Na、CLIF-SOFA、AARC-ACLF 评分均高于病情较轻的 A 组，且评分越高，患者病情越重，预后越 差。ACLF 患者病情变化极其迅速，当 MELD-Na、 CLIF-SOFA、AARC-ACLF 评分分别高于各自最佳临界值时，患者的病死率明显增加，需警惕患者病情恶化。MELD-Na 评分≥32.83 分或 AARC-ACLF≥ 10.75 分或 CLIF-SOFA≥12 分时，提示患者病死率极高，需考虑更换治疗方案。临床医生可根据患者症状、体征、化验指标及不同评分系统得分等综合判断，更及时更准确地评估患者病情，及时与家属沟通病情、评估预后，以更好地选择下一步治疗方案，最大程度地提高患者的生存率。
3.4 展望
基于欧美人群建立的 MELD-Na、CLIF- SOFA 评分已被 广泛应用 ，基于亚太地区人群 AARC-ACLF 评分应用时间尚短，本研究显示 3 种评分系统均能较好地预测 HBV-ACLF 患者短期临 床预后，其中 AARC-ACLF 评分系统计算过程简单方便，临床应用价值更高，但本研究为单中心的回顾性研究，病例数较少，其对于 ACLF 的预后评估价值尚有待多中心、大样本研究结论加以证实。
参考文献
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