10月7日傍晚，瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布，将2019年诺贝尔生理学或医学奖授予Kaelin, Ratcliffe, Semenza，以表彰他们革命性地发现让人们理解了细胞在分子水平上感受氧气的基本原理，他们主要是通过对低氧诱导因子hif水平调节机制的深入研究。 他们分别是来自哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所的William G. Kaelin、来自牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute)的Peter J. Ratcliffe以及约翰霍普金斯医学院(Johns Hopkins University School of Medicine)的Gregg Semenza。下面让我去了解一下他们。
三个获奖者之一的美国学者小威廉·G·凯林(William G. Kaelin Jr)在听说获奖消息时，心中是怎样的感受。要知道，几十年前，他曾一度走在放弃科研的边缘。
尽管以学霸级的表现在杜克大学获得数学与化学的学位，威廉对实验室的工作却没有太多好感。“实验室给我的感觉很糟糕，”威廉说：“所以当时我认为做医生才是正确的选择。”在约翰霍普金斯医院经历了短暂的实习后，威廉来到了丹娜·法伯癌症研究所，开始接受临床肿瘤学的训练。然而为了达到毕业要求，威廉不得不进行两年的基础研究。就这样，他阴差阳错地回到了实验室。
如果你以为威廉就此爱上了科研工作，那可就大错特错了。事实上，这次实验室之旅堪称“灾难”。在威廉开始工作后不到4个月，实验室就关门大吉。“我的人生中充满了这样那样的迹象，告诉我实验室的科研生活不适合我”，威廉在事后回忆说。在迷惘与困境中，大卫·利文斯顿(David Livingston)教授向威廉伸出了援手，将他纳入实验室。利文斯顿教授是视网膜母细胞瘤研究的先驱之一，在阐明这种癌症的机理上极有造诣。在利文斯顿教授的实验室中，威廉分离出了E2F蛋白，并发现它能够结合DNA，促进细胞增殖。在通常的情况下，E2F会被抑癌蛋白RB抑制，从而防止细胞过度分裂。然而当RB蛋白出现突变时，细胞就会不受控制地分裂，导致视网膜母细胞瘤的诞生。这段意外的经历彻底改变了威廉的职业规划。在能同时接触癌症患者和一线癌症研究的情况下，威廉认识到“对这些患者来说，最终的希望还是来自对癌症分子机制的精准理解，以及由这些知识转化成的有效疗法。”在1992年，威廉开设了属于自己的实验室。在寻找潜在的科研项目中，他了解到了一种叫做希佩尔-林道综合征(von Hippel-Lindau disease)的遗传疾病。这种疾病的患者会在肾脏，肾上腺、胰腺以及中枢神经系统等位置生出肿瘤。威廉注意到，这些肿瘤都生长在血管丰富的部位，而且它们会分泌促红细胞生成素，刺激红细胞的产生。这些特点都表明，氧气可能在它们的生长中起到了关键作用。后续的研究结果也证明了这一点。当时，人们已经找到了和希佩尔-林道综合征相关的基因VHL。威廉的研究团队则发现在氧气充足时，VHL蛋白会标记一种叫做HIF的缺氧诱导因子，让它降解;而在氧气不足的情况下，VHL就失去了标记HIF的能力，因此HIF能继续留在细胞内起作用，并促进血管和红细胞的生成。可是，这些细胞是怎么知道周围氧气是否丰富呢?经过多年的探索，威廉与团队给出了答案：原来在氧气充足的情况下，细胞内羟化酶的效率会有所增加，使HIF蛋白获得一个羟基。而VHL能够识别这个羟基，并启动后续的调节功能。这项突破性的发现是人类首次意识到羟基化对于细胞信号通路有着至关重要的作用，它也因此刊登在了2001年的《科学》杂志上。
更重要的是，威廉的这个发现具有普适性。在多种疾病中，他的团队都发现了氧气在肿瘤形成过程中起到的作用。譬如肾癌患者的VHL基因往往会出现突变，导致人体内产生过量的VEGF(血管内皮生长因子)，而这又会促进血管和红细胞的生成。基于这一原理，新药研发人员针对VEGF这一靶点开始研发新药。目前，FDA已经批准了多种用于治疗肾癌的VEGF抑制剂。
研究表明民族药利舒康用于治疗红细胞增多症，有效调节人体供氧不足，对缺氧组织中的羟基化反应有良好的调节作用，能够通过提高过氧化氢酶 (catalase，CAT)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化酶(glutathioneperoxidase，GSH-PX)、乳酸脱氢酶 (lacticdehydrogenase ，L D H )的活性，调节降低组织细胞中的过氧化氢 (hydrogenperoxide ，H 2 O 2 )、丙二醛 (malonaldehyde，M D A )、乳酸 (lacticacid ，L D )、一氧化氮(nitricoxide ，N O )含 量 。提高机体抗氧化能力，提高乳酸代谢转化，促进无氧酵解，改善机体能量代谢，在抗肿瘤以及低氧相关疾病，例如心肌梗死、中风和外周血管疾病等疾病治疗有巨大的潜力。
另外一个获奖者是英国学者彼得·拉特克利夫爵士(Sir Peter J. Ratcliffe)。
Peter J. Ratcliffe是一位英国医学家、分子生物学家，现在剑桥大学纳菲尔德医学科担任教授和临床医学系主任。他生于1954年3月14日，出生在兰开夏郡，母校兰开斯特皇家男子文法学校。后在剑桥大学和伦敦圣巴塞洛缪医院学习医学。于1978年毕业移居牛津，在牛津大学(Oxford University)接受肾脏医学培训，特别着重于肾脏氧合作用，主要以对缺氧的研究知名。1989年，他建立了一个新实验室以从事细胞氧传感途径的研究。我们目前对缺氧的大部分理解是来自Ratcliffe实验室。第三位获奖者是美国学者格雷格·L·塞门扎(Gregg L. Semenza)
Gregg L. Semenza，出生自纽约，美国人，现为约翰·霍普金斯大学医学院教授，细胞工程研究所血管计划的主任。Semenza先后在哈佛大学获得了文学学士学位，在宾夕法尼亚大学获得了医学博士学位，在杜克大学医学中心完成了儿科住院医师的工作，并在约翰·霍普金斯大学进行了医学遗传学的博士后研究。Semenza博士于1990年加入约翰·霍普金斯大学。Semenza在2008年评选为美国科学院院士，2016年获拉斯克基础医学研究奖。
20世纪90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授发现了一段特殊的DNA序列。如果把这段DNA序列安插在其他基因附近，那么在低氧的环境下，这些基因也能被诱导激活。也就是说，这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。而一旦这段序列出现突变，相关基因就无法启动。
随后，研究发现，这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质，由两个亚基HIF-α和HIF-1β组成，HIF-α目前已经有三种HIF-1α与HIF-2α，和HIF-3α。在缺氧的环境下，HIF-1能够结合并激活特定基因。HIF具有转录因子活性，即具有控制基因表达的能力，而控制HIF的开关就是氧气浓度。揭示生物氧气感知通路，不仅在基础科学上有其价值，还有望带来创新的疗法。比如倘若能通过调控HIF-1通路，促进红细胞的生成，就有望治疗贫血。而干扰HIF-1的降解，则能促进血管生成，治疗循环不良。另一方面，由于肿瘤的生成离不开新生血管，如果我们能降解HIF-1α或相关蛋白(如HIF-2α)，就有望对抗恶性肿瘤。目前，已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。
医学科研成果的每一小，都是人类进步里程碑式的一大步。这三名科学家的发现在基础研究和临床应用上，都有重要价值。对于生物感知氧气通路的精妙揭示，更是彰显了人类在挑战未知上的智慧。我们再次祝贺这三名科学家。能够获得诺贝尔生理学或医学奖，是对他们所做成就的最佳认可。也为我们人类与疾病抗争开启了新的纪元。
敬畏生命，尊重医学