政策加码CDMO产业，ADC药物商业化生产添新途径

10月16日，药明生物对外宣布其抗体偶联药物（ADC）原液和制剂厂（DP3）正式投入GMP商业化生产，同时与浙江医药控股子公司新码生物达成商业化生产战略合作，以支持后者ADC药物ARX788的III期临床研究及大规模商业化生产。

医药魔方从合作双方了解到，这是继《药品管理法》修订以来，朝着MAH（药品上市许可持有人制度）方向的首个ADC药物的合作案例。新码生物作为ARX788的委托方，对该药物的非临床研究、临床试验、及将来上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任；药明生物则是ARX788III期临床样品及后续上市商业化生产偶联原液和制剂成品的生产方。

ADC药物开发、生产曾经困难重重

ADC药物由特异性靶向肿瘤细胞的单克隆抗体（mAb）与细胞毒素通过连接子（linker）偶联得到。理论上讲，该类药物结合了单抗的的特异性和经典化疗药物的细胞毒性，能够提高杀死肿瘤细胞的活性和降低非特异性毒性。

ADC的结构和所需特性（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery[1]）

由于常被行业形象比喻为在“抗体上加弹头”，ADC药物也被行业称作“生物导弹”。然而，ADC药物的组装却不是简单地将抗体与毒素连接起来，尤其是在偶联这个阶段十分困难。ADC的毒性一直是比较大的挑战，主要来自两方面，一是循环过程中细胞毒素过早释放（脱落）所造成的全身毒性，二是ADC本身可能的免疫原性、免疫毒性及靶向毒性。

目前已上市或在研的ADC药物，偶联的小分子毒素量在特定偶联位置是不确定的，而且小分子毒素容易提前脱落，这就导致了ADC药物难以实现想象中的高疗效和低毒性。新码生物董事长兼总经理梁学军在接受记者采访时表示，ARX788分子采用了定点、定量和毒素不脱落的设计有可能在临床上带来高效低毒等益处。

ADC生产涉及到高毒小分子的使用，其相关技术以及安全、环保方面的挑战需要丰富的生产经验和大量的设备投资，因此，ADC药物对偶联技术和生产条件的特殊要求也从一定范围限制了ADC药物的研发进展。

市场持续向好，药明生物提前布局

2000年5月，全球首个ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗奥唑米星）被FDA加速批准上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病（AML）患者。然而在后续的研究中，该药物未表现出明显的生存获益，辉瑞便在2010年6月宣布将Mylotarg自主撤市。事实上，在2017年以前，ADC领域的新药开发并不活跃，全球仅有Adcetris、Kadcyla两款药物被批准上市。

随着定点偶联技术的发展，以及更有效的小分子细胞毒素和更加完善的抗体修饰技术的出现，ADC新药研发领域逐渐回暖。辉瑞的Mylotarg在撤市7年后被重新批准上市，则为ADC领域点了一把火。之后，3款新的ADC药物陆续获得FDA批准，阿斯利康斥资69亿美元从第一三共公司重金收购trastuzumab deruxtecan（该药10月17日向FDA递交BLA，并获得优先审评），一系列行业事件让ADC药物成为免疫治疗热潮后的行业关注焦点之一。

FDA批准的ADC药物

备注：Lumoxiti由anti-CD22单抗的Fv和Pseudomonas aeruginosa exotoxin A的PE38融合而成

中国市场上目前虽然尚无ADC药物获批上市，但并不缺乏玩家。武田公司于2019/4/28递交了注射用维布妥昔单抗上市申请（受理号JXSS1900015），有望成为第一个在境内获批的ADC药物。荣昌生物的抗Her2 ADC药物RC48也在今年6月的ASCO大会上大放异彩。据医药魔方NextPharma的收录，中国在研的ADC项目已经有33个，多数处于早期阶段。

据了解，目前有70%～80%的ADC药物生产为外包，外包企业可提供包括小分子毒素、抗体以及偶联技术的开发，甚至后期临床使用的ADC药物的生产等服务。不过，仅有少数外包企业具有开发连接物和细胞毒素能力，能够提供ADC药物偶联技术服务的企业则更为稀缺。

“目前全球大部分ADC药物中的毒素可能是在中国生产，抗体则可能在美国、中国或者其他国家生产，然后运到欧洲偶联，再运到美国灌装，可能再运到亚洲包装，整体运输成本非常高。”药明生物首席执行官（CEO）陈智胜告诉记者，“药明生物计划打造ADC药物一站式服务体系，即在药明生物无锡马山基地生产抗体，在上海金山由合全药业负责小分子毒素生产，最后在药明生物无锡高新区基地完成偶联和制剂灌装/冻干，200公里以内解决所有问题。”

从2018年年初决定在无锡新区单独建立一个生产基地提供ADC药物一体化研发生产服务到如今该基地正式投入运营，仅用了不到一年半的时间。“ADC领域我们肯定会继续加码，现在ADC药物在全球的产能大概不到1吨，我们大概占全球产能的10%左右。”陈智胜补充道。

MAH写进《药品管理法》，为合作双方保驾护航

ARX788是一款从Ambrx引进的ADC。梁学军在接受记者采访时透露，当时签约的时候是三方协议，指定药明生物为ARX788进行后续的CRO服务，主要包括从工艺开发、放大到新药临床试验样品生产等全方位一体化研发服务，并为该项目在国内和国外的新药临床试验申请（IND）提供支持。

“从2013年开始合作到现在也六年多的时间，我们自己认为做得还算比较顺利，主要表现在：项目已经顺利地推进到了I期临床的后期，并已向CDE提交申请开展II/III期临床研究。”梁学军娓娓道来。

“作为浙江医药旗下的子公司，新码生物一直考虑自己建立厂房、自己生产这款药物。直到今年3月份，才放弃这个念头。其中一部分原因是考虑到建厂和运营成本及风险，另一方面是MAH被正式写入了新修订的《药品管理法》。”不过梁学军也提到，要真正做一个MAH，持证方压力其实挺大的，因为持证方对产品的质量风险负责。

“新码生物之所以委托药明生物来生产，一方面是对药明生物做过很充分的尽调，药明生物具有全球领先的质量控制和生产运营体系，能够满足新码生物对产品质量和推进实现商业化生产时间节点要求；另一方面则是新码生物通过此前考虑自建产线，对整个生产工艺过程非常熟悉，换句话说，新码生物建立了比较完善的质控团队和管理体系，有信心和能力落实这个项目的实施。”梁学军进一步解释道。

陈智胜在启动仪式上介绍道，去年美国FDA批准了20个ADC药物临床试验申请，药明生物为其中4个项目的研发生产提供了服务。目前在药明生物平台开发的224个综合服务项目中，ADC药物有25个，其中大概10个处于临床试验阶段，其他则处于早期开发阶段，药明生物希望以后每年新增5-10个ADC项目在其平台上开发。

药明生物此次与新码生物合作的ADC药物是该公司的第一个大规模商业化生产项目。据记者了解，国内目前ADC药物进展较快的有百奥泰的BAT8001（III期）和烟台荣昌的RC48（II期），这两家企业的产品皆是由自主建厂生产。

参考资料：

[1] Rachel S.Zolot et al.Antibody–drug conjugates.NRDD（2013）

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