卒中目前是世界上第二大死亡原因以及中国的主要死亡原因，调查数据表明我国每年有240万新发卒中，110万卒中相关死亡，此外还有1110万卒中幸存与后遗症患者1-5。其中，急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，约占全部脑卒中的60%～80%。
急性缺血性脑卒中的处理强调早诊断、早治疗、早康复和早期预防再发，目前rtPA静脉溶栓和血管内血栓切除术是急性缺血性卒中的主要血运再通疗法。然而，血管的再通治疗并不意味着血管一定能够实现完全再通；同时，即使阻塞的血管再通也不意味着缺血脑组织能够得到血液的有效再灌注。
即使能够实现缺血脑组织的完全再灌注，相当一部分的卒中患者却发生了神经功能恶化，并往往伴有严重的出血性转化和恶性脑水肿。这种组织器官血流恢复后，结构破坏及功能障碍进一步加重的现象通常称为缺血再灌注损伤。
缺血再灌注损伤的机制仍有待阐明，目前认为主要与自由基的损伤、细胞内的钙超载以及血脑屏障的破坏有关，并且三者之间相互联系：细胞内钙超载可以激活Ca2+依赖性蛋白水解酶，其催化黄嘌呤脱氢酶（XD）转变为黄嘌呤氧化酶（XO），后者在缺血后再灌注期氧气的共同作用下，催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤以及黄嘌呤转化为尿酸并生成大量氧自由基。大量产生的自由基直接或间接促进纤溶酶原的活化和MMPs的分泌，导致血脑屏障基底层的降解、神经血管单元的损伤和出血性转化的发生。
而从临床角度来看，有专家认为脑缺血再灌注损伤的发生可能与更大的梗死核心和更长的从发作到治疗的时间有关，因为这更容易在缺血期积累大量的次黄嘌呤，导致再灌注期氧自由基生成的底物增加。
近期发表的一项回顾性研究验证了上述假设的正确性6。该研究结果显示，对于接受血管再通治疗的患者来说，（在满足血管治疗前提的基础上）无论脑梗死面积多大，发病3小时内的患者都会有临床获益；但对于发病3–4.5 h、梗死体积≥123.5ml的患者，或发病时间≥4.5h、梗死体积≥79.5ml的患者，血管再通治疗的获益很有限。上述数据表明，对于梗死灶较大的患者，再通治疗越晚，其临床获益越少。甚至临床上发现部分血管再通的患者，其梗死灶体积依然在增加，其原因可能正是缺血再灌注损伤对大脑造成的后续损伤。因此，重视血管再通治疗伴随的再灌注损伤成为了目前临床研究的热点。
依达拉奉作为自由基清除剂在体内以阴离子的形态存在，在缺血再灌注期将其带有的 1个电子提供给自由基而达到清除自由基的目的。最新的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中明确指出：国内外多个随机双盲安慰剂对照试验提示，依达拉奉不但能改善急性脑梗死患者的功能结局并且安全，还可改善接受阿替普酶静脉溶栓患者的早期神经功能。
2017年发表在《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》杂志上的PROTECT4.5大样本研究就充分证实了依达拉奉联合静脉溶栓所带来的疗效和安全性的提升7。
作者将PROTECT4.5研究中的依达拉奉+0.6mg/kg tPA联合用药组的数据与SITS-ISTR研究中0.9mg/kg tPA单药组的数据进行比较，结果发现：在两组患者基线数据具备可比性的基础上，0.6mg/kg tPA合并使用依达拉奉的患者，相对于卒中发作3小时内单独使用0.9mg/kg tPA的患者，其功能改善更明显，除了NIHSS基线6-10分的患者未获得明显临床获益外，其他组别的患者在3个月时的功能评分更佳；并且对于NIHSS评分更高的患者，这种功能获益的趋势似乎更明显（mRS 0-1分的患者比例），同时症状性颅内出血的患者更少（按照ECASSII的定义）。
相反，对于卒中发作3-4.5小时0.6mg/kg tPA合并使用依达拉奉的患者，其相对于单独使用0.9mg/kg tPA的患者并未呈现出更多功能改善的迹象（其原因可能跟日本较低的tPA使用剂量有关），但症状性颅内出血的患者比例有降低的趋势（按照ECASSII的定义），尽管未达到统计学差异的标准。
除了指南提及的“依达拉奉可改善接受阿替普酶静脉溶栓患者的早期神经功能”，实际上依达拉奉还能改善接受血管内治疗患者的神经功能恢复。
2019年发表在Stroke杂志一篇基于大样本真实世界研究的数据证实了接受血管内再灌注治疗（endovascular reperfusion therapy，ERT）的AIS患者联合使用依达拉奉可以促进AIS患者出院时的功能改善、降低院内死亡率和减少住院后的颅内出血风险8。这可能是因为ERT具有较高的血管再灌注成功率，容易导致再灌注后缺血半暗带周边自由基的激增；如果在ERT之前或ERT后短时间内应用依达拉奉清除自由基可以给大血管阻塞的AIS患者提供最大程度的临床获益。
通过对该研究数据的进一步分析我们了解到，该项回顾性研究纳入了日本DPC数据库（链接到国家医保系统）2010年4月1日至2016年3月31日急诊接受ERT（即：入院2天内进行ERT）的AIS患者，根据患者住院2天内是否使用依达拉奉分依达拉奉组及对照组。
为了避免两组患者基线数据差异带来的影响，研究者进行了倾向评分匹配（事后随机化），以便使研究结果更为可靠。主要终点为出院时的功能独立性，次要终点为院内死亡率和入院后的颅内出血事件（ICH）发生率。
在倾向评分匹配的队列中，依达拉奉组出院时的功能独立性显著优于对照组（30.3％ vs. 25.9％, P=0.017）；同时，依达拉奉组的院内死亡率（9.8％vs. 17.3％, P<0.001）及ICH发生率（2.7％ vs. 1.4％, P=0.025）也显著更低。
此外，出院时的mRS评分也显示依达拉奉组显著优于对照组[未按卒中前的mRS评分分层：Adjusted OR 为0.96 (95%CI 0.94-0.98)；按卒中前的mRS评分分层：Adjusted OR为 0.95 (0.93-0.98) ]。由此可见，血管内再灌注治疗联合依达拉奉将来会是急性缺血性卒中非常有前景的治疗策略。
目前，急性脑卒中后出血转化的临床诊治已经越来越得到重视，中华医学会神经病学分会及其脑血管病学组还专门组织编写了《中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019》9。
该共识指出，急性脑梗死后的出血转化目前尚缺乏明确有效的特殊治疗措施，一般处理原则与自发性脑出血的治疗类似，包括必要时行循环和呼吸支持、血压管理、监测神经功能恶化情况、预防血肿扩大、治疗颅内高压等对症治疗以及处理出血引起的其他并发症等，同时还应注意寻找导致出血的可调节原因并进行处理，例如血压的控制、凝血功能检查及合并用药情况等。
这里需要着重强调的是，急性脑梗死后的出血转化应该重在预防，上述一系列依达拉奉的研究结果强烈提示我们，血管再通治疗（rtPA静脉溶栓和血管内治疗）联合依达拉奉是可以有效预防出血转化发生的，具有非常广阔的临床应用前景。
参考文献：
1、GBD 2016 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific mortality for 264 causes of death, 1980–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet 2017; 390: 1151–210.
2、Zhou M, Wang H, Zhu J, et al. Cause-specific mortality for 240 causes inChinaduring 1990–2013: a systematic subnational analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2016; 387: 251–72.
3、Feigin VL, Forouzanfar MH, Krishnamurthi R, et al. Global and regional burden of stroke during 1990–2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2014; 383: 245–55.
4、Wang W, Jiang B, Sun H, et al. Prevalence, Incidence, and Mortality of Stroke inChina: Results from a Nationwide Population-Based Survey of 480,687 Adults. Circulation, 2017, 135(8): 759-771.
5、Liu L,Wang D,Wong KS, et al. Stroke and stroke care inChina:huge burden, significant workload, and a national priority.Stroke,2011,42(12):3651-3654
6、Hu H, Yan S, Zhou Y, et al. Time-dependent infarct volume affects the benefit of recanalization.Neuroimage Clin. 2019 Sep 1; 24:102000.
7、Yamaguchi T, Awano H, Matsuda H, et al. Edaravone with and without .6 Mg/Kg Alteplase within 4.5 Hours after Ischemic Stroke: A Prospective Cohort Study (PROTECT4.5). J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017 Apr; 26(4):756-765.
8、Enomoto M, Endo A, Yatsushige H, et al. Clinical Effects of Early Edaravone Use in Acute Ischemic Stroke Patients Treated by Endovascular Reperfusion Therapy. Stroke. 2019 Mar; 50(3):652-658.
9、中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019. 中华神经科杂志, 2019,52(4) :252-265.