上世纪80年代，在美国范德堡大学医学院实验室外的走廊上，一位老人穿着还有破洞的旧长裤，来回走动着，默不作声。
如果没有提醒，人们不会联想到他是一位赫赫有名的生物化学家，更不会知道他还是诺贝尔生理学或医学奖获得者，也是EGFR最早发现者—斯坦利·科恩（Stanley Cohen）。
斯坦利·科恩（左）
不过，EGFR问世的初期，科恩没少坐“冷板凳”。就连他自己在耄耋之年，都忍不住感叹：“我自己不曾想过EGFR的发现，会开启肺癌精准治疗的大门。我做这项研究完全是出于对幼雏孵化机制的好奇。”
或许，伟大的科学成果就是这样：科学家们耗费毕生的时间研究它们，又在漫长的时空里接受考验，最终才有了伟大的传说！
今天，森博士就聊聊以EGFR为核心的传说。
偶然的发现
时光倒流到1986年诺贝尔奖颁奖时刻， 因发现了“生长因子”（growth factor），丽塔·莱维·蒙塔尔奇尼与斯坦利·科恩分享获得诺贝尔生理学或医学奖。
斯坦利·科恩（左）和蒙塔尔奇尼（右）
“NGF和EGF是许多生长调节信号物质中第一个被发现和表征的，两者的发现为基础科学开辟了具有广泛重要性的新领域。” 诺贝尔奖颁奖综述中这样写道。
一个是从小就不服父亲的“相夫教子”论、穿越战火坚持研究的科学女匠，一个是崇尚知识改变命运、一路攒钱求学的生物化学家。
在华盛顿大学实验室中，两人相遇了，当他们成功分离出神经生长因子（NGF，nerve growth factor）后，1962年，科恩在给小鼠注射含有NGF的唾液腺提取物时，偶然间，另一个伟大的发现却被触发了。
“我不在乎自己还能活多久，能为世界留下什么才是最重要。”蒙塔尔奇尼说，2012年12月30日，这位最长寿的诺贝尔奖获得者于睡梦中悄悄走了，享受103岁，终身未婚。
小鼠眼皮早早睁开了，牙齿也长得飞快……科恩大胆猜测新的因子存在—对表皮细胞的生长和分化具有刺激作用。后来，他提取了这种成分、完成了测序，并取名为表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）。
“当他开始讲一些能让老鼠睁开眼睛的事情时，人们都笑了。”范德堡大学医学院（科恩后来就职的地方）Graham Carpenter博士曾这样描述科恩：“但他一直非常专注于自己想知道的事情。”
既然有了因子，那就应该有相应的受体。顺藤摸瓜后，过了几年，科恩团队发现了可以与EGF结合的表皮生长因子受体。
它，就是后来如雷贯耳的EGFR。
EGFR的发现，对人类日后理解与之相关的癌症的发展，特别是肺癌中最常见的非小细胞肺癌，以及设计药物都至关重要。
EGFR信号通路，星罗棋布
如果诺贝尔颁奖词还能修改，对科恩的评语中，一定值得加一句：他为肺癌靶向治疗启幕，作出了重大贡献。
新世纪的曙光
伴随着新世纪的到来，癌症研究、分子生物学的深入发展，精准医疗的曙光逐渐给癌症治疗带来了希望。
基础研究带来的发现，往往出乎意料……
是希望的大道？还是更神秘的小巷？
研究证明，许多非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，与EGFR相关。这被视作人类攻克肺癌的希望，制药企业竞相着手研发药物。
2003年，第一代EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）被美国FDA加速批准上市。它的作用机理是：药物就像对准靶子的箭一样，通过阻断EGFR信号通路，精准地阻止表达EGFR的肿瘤的生长和扩散，促进其凋亡，从而改善患者的病情。
一代EGFR-TKI一度被称为Miracle Pill，
人类就此拿下了肺癌吗？
一切看似顺风顺水，可偏偏天意弄人。
在一项临床研究结果出炉后，很多人大感意外！相比化疗方案，新药并没有显著延长患者的生存期，也使得药物在2005年遭到了美国FDA的铁腕限制，足足长达10多年之久。
最耐人寻味之处是，药物对有些人效果十分显著，肿瘤明显缩小，对有些人似乎没有什么用。这是为什么？？？
于是，全球研究者使出“洪荒之力”，只为扒出背后的真相。
其实，2004年那一年，哈佛医学院、Dana Farber癌症研究所、麻省总院等团队，分别在国际两大权威期间《新英格兰医学杂志》《科学》就指出过方向：EGFR基因存在19或21号外显子特定突变的患者，靶向药的疗效才会好，而且突变还存在着显著的人种差异，亚洲患者的比例远远高于欧美。
一石激起千层浪！
有意思的是，一个在地球一端研发而成的新药，却在地球另一端找到了确切的答案。
一场轰轰烈烈的临床研究在亚洲出现了。Tony Mok、吴一龙等诸多中国肺癌专家们第一次改写了肺癌治疗的历史，以及中国EGFR-TKI的发展命运及未来走向。
2008年ESMO会议，首次报道了他们的临床研究结果（IPASS研究），全文于2009年8月发表在《新英格兰医学杂志》。研究显示，在EGFR突变的晚期NSCLC一线化疗中，与卡铂+紫杉醇的化疗方案相比，一代EGFR-TKI治疗延长无进展生存期，提高客观应答率，疗效显著。
研究者论述了EGFR突变才是真正的靶点，最终被载入世界肺癌治疗史的里程碑！
EGFR突变，因此成为EGFR TKI最具预测性的生物标志物。
“盲人摸象”时代暂别。
峰回路转，EGFR-TKI靶向药回到了历史舞台，肺癌精准治疗的旋风终于刮遍全球。
续写传奇
到这里，波澜起伏几十年的故事，远没有画上休止符。
随着一代EGFR-TKI治疗的推进，人们很快发现，药物带来疗效后，癌症居然卷土重来，患者出现了耐药，一步步陷入无路可走的境地。
其中有个大名鼎鼎的突变靶点—T790M。
2005年2月24日 Kobayashi在《新英格兰医学杂志》首次报道在一代EGFR-TKI耐药肿瘤组织中，检测到了EGFR基因20外显子T790M突变。
T790M，是表皮生长因子受体的看门人（gatekeeper）突变。该突变将位于20号外显子790位的苏氨酸(T)替换为蛋氨酸(M)，影响了EGFR与抑制剂之间的结合，致使患者产生耐药，疾病发生进展。
纵然如此，科学的魅力，就在于研究者在每一个难题面前，从不会停止探索。
2009年圣诞夜，注定不平凡，又一项新研究登陆了《Nature》,并且带来了全新药物的概念。Dr.Pasi A.Janne及其团队指出新一代EGFR-TKI可以克服一代EGFR抑制剂所引起的 T790M耐药突变。
命运的一扇新窗户，又悄悄打开了。
三代EGFR-TKI的故事开始了。
8年前，当全球最早的三代药项目刚刚开始时，站在全球精准医疗前沿的艾森科学家们，第一时间锁定目标，同步国际开发第三代EGFR-TKI抗肺癌靶向药—艾维替尼。
艾维替尼分子结构
它不可逆结合于肿瘤细胞的EGFR-RTKs催化区域ATP结合位点上，选择性抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化活性，阻断EGFR信号转导系统，将位于下游的ras/raf/MAPK系统功能封闭，从而阻断EGFR介导的肿瘤细胞的增殖和迁移等活性，抑制肿瘤的野蛮生长。
与此同时，联合治疗、免疫治疗等新的探索不断出现，更多的研究协力让人类站在EGFR的高处，持续探索肿瘤星罗棋布的逃逸通路、多重耐药机制。
纵然肿瘤无孔不入、防不胜防，但全世界都期待着有朝一日对抗、封锁癌症中的“头号杀手”。
后记
从生长因子的发现、靶点的证明，到EGFR相关药物的发现和临床研究的推进，后续治疗方案的探索……不难发现，一个发现，打开了另一个发现的大门。
每一位研究者的所跨出一小步，最终积累成人类对抗癌症的一大步，也有了EGFR的跌宕起伏传说。
癌症不愈，探索就不会止步；相信EGFR的传说，还将续写。
注：图片仅为科普所用
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