基因编辑大神张锋创立 获盖茨基金会投资 新锐公司Sherlock Biosciences： 用基因编辑助力病原体快速检测

继今年三月获得了由Northpond Ventures和BV百度风投领投的3500万美元的融资之后，生物诊断公司Sherlock Biosciences在过去两个月中又接连获得了DTRA以及比尔及梅琳达·盖茨基金会的两笔额外资助。

这些资金将有助于该公司推进旗下的两个技术平台SHERLOCK和INSPECTR的开发，为新诊断场景打下坚实基础，以实现各种通用场景的诊断。

今年9月，Sherlock Biosciences宣布从DTRA获得了约200万美元的补助金，资金将用于推进在病原体和其他生物威胁上的快速诊断。这项维持大约两年的补助金将帮助Sherlock Biosciences扩展Sherlock平台在战场环境下的应用，同时完善该平台的计算工具。

紧接着上周，Sherlock Biosciences又宣布他们获得了比尔及梅琳达·盖茨基金会的资助，补助金将支持他们做进一步的研发，侧重于研发在资源匮乏的环境下的诊断应用。本次资助的具体资助金额未公布。

Sherlock Biosciences旗下的两个技术平台SHERLOCK和INSPECTR分别从布罗德研究所（Broad Institute）和哈佛大学获得技术授权，囊括CRISPR和合成生物学在内的一系列独特专利，以此来开发新一代的低成本、快速且广谱适用的分子诊断技术。

换而言之，该公司并没有选择改善现有的诊断检测方法，而是试图开发全新的诊断路径，以实现各种目前还无法做到的快速病种检测，“我们想要实现那些应该做快速检测的，但是（市场上）还没有的（那些场景/疾病）。”Sherlock Biosciences首席执行官Rahul Dhanda这样总结未来新诊断技术可能的应用场景。因此，尽管按照公司的设想，Sherlock的最佳检测场景是在医生的办公室或者医院中，但未来也完全可能被应用到战场、家庭等医疗资源匮乏/难获取的环境中。

SHERLOCK（特异性高灵敏度酶报告器，Specific High-sensitivity Enzymatic Reporter unLOCKing）是该公司的基础平台之一，由张锋的团队于布罗德研究所研发并改进，可在现场诊断和诊所诊断中使用。并在2018年4月由布罗德研究所研究人员Pardis Sabeti领导的团队成功展示了SHERLOCK可以在现场检测寨卡病毒。

SHERLOCK将各种CRISPR-Cas13系列的酶、Cas12a和Csm6结合使用，可以同时检测多种核酸。SHERLOCK还具备一个纸制的双向流动条，像验孕棒一样，在不借助任何外界仪器的帮助下就能直观读数。

公司的另一个基础平台INSPECTR（内键配对表达翻译反应器，INternal Splint-Pairing Expression Cassette Translation Reaction）是由哈佛大学韦斯研究所的Jim Collins领导开发的基于合成生物学的分子诊断系统。该系统可以在没有任何仪器帮助的室温条件下对单个核苷酸目标进行区分。INSPECTR由DNA杂交的传感器组成，该传感器可进行编程以检测具有单碱基对特异性的目标核酸，再通过基于纸质的合成基因网络将传感器的检测结果转化为生物发光信号。

据Sherlock Biosciences首席执行官Rahul Dhanda所言，Sherlock Biosciences获得的资金会用于进一步开发这些技术。公司还同步投入了深度学习人工智能技术的研发，用于加快SHERLOCK和INSPECTR的新诊断程序的开发。

“一部分资金将用于设计检测的生物信息学前端，前端开发效率非常高，我们可以对任何新出现的（生物）威胁做出非常迅速地反应。”Rahul Dhanda表示，“如果有人开发了一种新的传染媒介（他们可以）将其武器化，那么我们的技术能够对其做出快速回应，以便迅速找到一些解决方案去应对它。”

同时，比尔及梅琳达·盖茨基金会的补助金将主要用于开发低成本、高准确率、简单快速的分子诊断工具，这些工具可以部署在该基金会关注的地区，让那些在资源匮乏地方的医护人员也能使用这些高科技的疾病检测仪器。Rahul Dhanda表示，比尔及梅琳达·盖茨基金会有一份目标地区清单，希望在资源匮乏的环境中也能进行诊断和检测。

对于Sherlock Biosciences公司而言，该笔资金的主要用途是推进SHERLOCK平台，并且让该公司进一步开发INSPECTR平台，让该技术能够在几乎任何地方得到使用。

“笼统的说，我认为如果需要做一些超快速和超灵敏的检测，我们更可能使用SHERLOCK，因为它的灵敏度更高一点。”Rahul Dhanda解释说，“如果在非常偏远的地区进行检测，这种情况下，即时电池供电的小型仪器也不支持使用，我们就可能使用INSPECTR了。”

“Sherlock Biosciences正在开发不同检测方案，基金会也希望用多个检测，观察同一种感染的多个标记物，每一个都可以诊断出单一类型的感染因子。”Rahul Dhanda说道。

Sherlock Biosciences已经在SHERLOCK和INSPECTR平台进行了进一步的开发。对于SHERLOCK，研究人员正在考虑使用新的核酸酶，试图确定哪些酶在哪种情况下将是有效的。

“围绕SHERLOCK的大多数改进都是确保每种检测能够稳定一致地进行，以便我们可以扩展规模，然后适当地制造和开发产品。”Rahul Dhanda补充道，“我们已经提高了很多性能，以确保它能够满足我们进行的任何检测和开发的任何产品。”

至于INSPECTR，Sherlock Biosciences首席技术官William Blake 解释说，公司试图使用该平台来填补当前的分子诊断技术与传统检测（如免疫检测）之间的空白，这些检测非常简单且无需高额花费。

“现在还不存在另一种类似免疫组化的检测核酸的分析方法，因此INSPECTR将有能力成为这样一个平台。”William Blake说道，“将核酸杂交转变为编码输出，这可能是一个reporter（通讯员），它能催化反应并改变颜色，通过传统的横向流检测到抗原。因此，在内部我们正在推动该技术朝着简单易用的诊断方向发展，该检测不需要设备和温度控制，而这些条件是现在分子诊断技术所必须的。”

William Blake解释道：“这项技术建立在无细胞系统之上，该系统使细胞的某些功能能够在活细胞的环境之外正常运作。Collins实验室的研究表明，无细胞系统本质上是细胞提取物，能够使功能（例如转录和翻译）在同质环境中发生。同时如果将细胞提取物冷冻干燥成纸之类的多孔基质，这种无细胞系统可以在室温下保存一年以上，其转录、翻译等功能仍然有效。”

“这就奠定了INSPECTR平台的基础，INSPECTR使用的正是无细胞系统，具备低成本和可编程能力，可以通过冷冻干燥来稳定化，以在室温环境下存储。”William Blake说道，“这与探针设计方面的创新相结合，使INSPECTR能够根据靶标的存在将核酸序列探针整合在一起。当这些探针序列整合在一起时，就会形成表达序列，能够在无细胞系统中转化为预先编码的输出信号，然后催化显色反应。”

而且，由于无细胞系统可以在较宽的温度范围内保持活性，这对于常规的免疫组化则无法使用，并且无需对靶序列的扩增，因此该平台可开发出无仪器纸张或一次性塑料的诊断技术，产品有点类似于现代的妊娠试纸。

Sherlock Biosciences还在寻找将SHERLOCK和INSPECTR结合在一起协同工作的方法。William Blake表示，这种结合可以利用INSPECTR在前端环境温度下检测核酸的能力，以及SHERLOCK在后端产生的各种特殊的反应能力。

“因此，通过结合技术并利用我们基于CRISPR-Cas的技术能力，能够在无须配备仪器使用的情况下，让基于CRISPR-Cas的诊断系统达到很高的特异性优势。”William Blake补充道。

从应用出口讲，Sherlock Biosciences正在寻找需要集中、快速、高度敏感性能的应用场景，并将最初的研究重点放在传染病上。但是，该公司最令人兴奋的是创建了全新的诊断平台，这区别于所有最近开发的检测技术，绝大多数检测技术在过去的三四十年里只是在做微改进。

“（生物工程学的）诊断工具应用广泛并且功能强大，而它们的引入解决了我们以前认为无法解决的问题。”Rahul Dhanda说道，“令我感到兴奋的是，INSPECTR和CRISPR也在这一类别中……（这使得）我们可以采用新技术解决问题，而不只是优化现有技术。诊断是一个单独的领域，人们一直在寻找如何可以加快PCR的反应速度或使用微流控技术纯化样品的方法。相反，全新的平台使用这些工程生物学工具，直接回答所有的问题，实际上也包含了我们要分析的生物学。”

按照Rahul Dhanda的思维方式，这种新的诊断方式将使Sherlock Biosciences能够针对多种环境进行诊断检测。他说：“新的平台可以使得我们在当今任何地方进行DNA检测，这是前所未有的突破。”

例如，医生可以在办公室对患者进行流感等感染检测，并迅速得到结果；患者可以在家中进行自我检测，然后无须离开家就可以咨询医生。可以用来长期监测病人治疗后的效果。更重要的是，这样的快速诊断产品可以在发展中国家使用。

实际上，该公司正在研究开发用于疗效监测的检测方法，尽管该想法仍处于早期阶段，但该技术可能在肿瘤复发监测完美解决病人依从性难题。Rahul Dhanda表示，Sherlock Biosciences还在与制药公司进行了讨论，以将该检测技术平台应用于开发药物研发。