复宏汉霖、信达、恒瑞……生物类似药市场，战斗号角已打响！
来源: 医药之梯/yyztsmile
来源：E药经理人 | 作者：DAISY
场上选手蓄势待发，待入场选手来势汹汹。愈发拥挤的生物类似药赛道上，谁能率先突出重围，谁就在很大程度上拥有了抢占市场的先机以及布局未来的筹码。先是复宏汉霖，现在是百奥泰，接下来会是谁？愈发不平静的生物类似药市场水面之下，又是怎样的波涛汹涌？
*本文部分内容整理自科睿唯安《全球生物类似物研发报告》、招商证券《腾飞在即的中国生物药企业》
全球“药王”修美乐迎来首个国内生物类似药的
直接挑战！
近日，国家药品监督管理局批准了由百奥泰生物制药股份有限公司提交的阿达木单抗生物类似药格乐立的上市申请。这是国内首个阿达木单抗生物类似药，百奥泰也自此成为国内首家在这一拥挤赛道上率先突围的企业。
资料显示，百奥泰的阿达木单抗生物类似药已在中国完成治疗强直性脊柱炎的III期临床试验，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2018年8月27日正式受理其上市申请，并于同年11月被纳入优先审评。其适应症为强直性脊柱炎、类风湿关节炎和银屑病等自身免疫性疾病。作为阿达木单抗的原研药，今年5月，艾伯维的修美乐被纳入CDE公布了第二批临床急需境外新药名单，用于治疗眼科领域虹膜炎适应症。过去获批的适应症包含强直性脊柱炎、类风湿关节炎、斑块状银屑病，而消化领域的克罗恩适应症正处在III期临床，还未有批准上市的消息。但同此前复宏汉霖的利妥昔单抗生物类似药获批后被认为将对罗氏的美罗华产生显著影响不同，阿达木单抗生物类似药的出现并未引起对于原研产品的太多关注。很大程度上，这源于修美乐自2010年在中国获批上市起在华表现一直比较“稳定”，虽然有药王之称的修美乐在全球销售额已经突破160亿美元，但中国市场所贡献的比例仍然较小。这一方面是因为此前在华只有少数适应症获批，也是因为截止到目前，其只在中国青岛、深圳、成都、甘肃、克拉玛依5个城市进入医保。而医保对处方量的重要性不言而喻。而另一方面，2016年12月，修美乐的化合物专利在美国失去专利保护，2018年10月，在欧洲也失去化合物专利保护。而根据2015年的数据，修美乐的销售额主要产生在美国（占59%的销售额）和欧洲（占17%的销售额）两个地区。在中国，生物类似药大军则前赴后继。据统计，国内修美乐的仿制厂家已达21家，除了率先突围的百奥泰之外，还包括复宏汉霖、信达生物、丽珠等多家知名的公司。面对多种状况，早在2019年初时候，修美乐已经提前感知市场温度，对于产品价格进行不同程度的降价，因此在北京、陕西、江苏、云南等全国多个地区都有公布阿达木单抗降价消息，且降幅近60%，以云南省政府采购和出让中心发布的公示为例，其中投标企业国药控股分销中心有限公司的阿达木单抗注射液（40mg/0.8ml）采购价由7600/元降至3160/元，降幅达58%。此次百奥泰阿达木单抗的“入场”，俨然有一种赛道选手一一就位的意味。接近60%的高额降幅不难看出原研产品进医保的决心，一个计算中可以看出其中的信息，以同类适应症治疗强直性脊柱炎（AS）药品益赛普为例，其一个月的治疗费用在5120元左右，而修美乐以两周一支的用量计算，一个月的治疗费用约为6320元，仍稍高于益赛普。公开资料显示，近年来，强直性脊柱炎（AS）的治疗效果较好的是生物制剂，目前市面上这一类药主要有益赛普、强克、类克、修美乐等。其中益赛普、强克两者为国产，并且都是安进的产品—恩利的仿制药。益赛普、强克于2017年被纳入全国医保目录乙类。从优劣势上，也曾有投资人对益赛普、强克、恩利（依那西普）、类克（英夫利昔单抗）、修美乐五款药做过比较。据称，益赛普、强克、恩利均属于“人源化的受体-抗体融合蛋白”，相比正牌“抗体”作用周期短，药效稍差。而类克和修美乐则为单抗，并且由于类克为人鼠嵌合单抗，而修美乐为全人源单抗，因此修美乐的“免疫原性”更小、更具优势。01与原研药全方位博弈：国内生物类似药市场战争已打响生物类似药，作为全球医药行业的下一个金矿，从各个地区的药物数量数据来看都是可观的，巨大的数量造成了竞争加剧，其中中国生物类似物的竞争最为激烈。据科睿唯安的报告显示，当前中国生物类似药处于临床阶段管线数为89个，占所有管线的35.5%，领先于占26.4%的美国。曾有数据报告对中国生物类似药进行预测，2019将是拉开之后 5 年爆发式上市序幕的元年。从存量数据简单计算，从2019年开始，预计每5 年都将有 5-10 款生物类似药产品获批上市。就拿阿达木单抗注射液（生物类似药，即重组抗 TNFα 全人单克隆抗体注射液）来看，2019年1月，复宏汉霖研制的阿达木单抗注射液获国家药品监督管理局药品注册审评受理。时隔半年多，百奥泰生物制药股份有限公司提交阿达木单抗注射液的上市申请，格乐立（商品名）成为继原研产品之后，国内首个上市的阿达木单抗生物类似药。除复宏汉霖和百奥泰，还有更多企业也在布局这一领域，其中不乏一些上市公司，其中海正药业、正大天晴和信达生物是其中的佼佼者，而像嘉和生物等一众国内生物药创新研发企业也不容小觑。随着这些生物类似药的陆续上市，将有更多的抗TNF-α抗体纳入医保覆盖范围并拉低该领域产品的整体平均价格，降低患者使用门槛，生物类似药的领先优势也将继续扩大。同时也将帮助患者提高对自身免疫性疾病和生物药的认知程度，从而促进抗TNF-α抗体整体市场规模也与国际接轨。而这样的情况仅仅是中国生物类似药的一个缩影，同样的情况还发生在肿瘤单抗的市场，以利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐单抗为代表的肿瘤单抗原研药在临床和患者中都具有较高的认知度，且皆被纳入第二批医保谈判目录，大幅降价后年治疗费用在10万元左右，生物类似药的价格竞争空间受到一定限制。国内主要肿瘤单抗生物类似药的竞争格局较为均衡，利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐单抗分别有11家、7家和 9家企业参与了生物类似药的研发。其中布局利妥昔单抗的企业有复宏汉霖、海正药业、信达生物、正大天晴、神州细胞、华兰基因、嘉和生物、上海生物、丽珠单抗、新时代药业等企业在布局。而布局曲妥珠单抗的企业有正大天晴、嘉和生物、复宏汉霖、海正药业、华兰基因、齐鲁制药、安科生物等企业。随着2019年初，复宏汉霖旗下利妥昔单抗注射液（HLX01）率先拿到上市批文，及获批原研利妥昔单抗在中国的所有适应症，这代表着肿瘤单抗国产生物类似药迎来了新的时期。虽然国内主要肿瘤单抗的生物类似药在上市后仍将主打价格和渠道两大差异化竞争策略，加上联合治疗等人造“护城河”，其与原研药的博弈将是全方位的。与化药仿制药相比，生物类似物的开发难度更高、生产工艺更为复杂、研发周期更长、研发成本也更高。此外，在市场推广方面，生物类似物需要更专业的医生和患者教育、更高的市场准入门槛。尽管如此，在临床需求、医保控费以及资本市场的推动下，全球生物类似物的研发异常火热。Clarivate Analytics Cortellis数据库共收录生物类似物 972个，从类别来看，单克隆抗体占整个生物类似物的半壁江山（52.4%）。其次是重组治疗性蛋白，占比超过32%。融合蛋白、多肽、糖蛋白类占比在3-6%之间。重组酶等占比最小（小于2.5%）。全球生物类似物的玩家整体上可分为三大类，一类是以Pfizer、Amgen、Merck、BI为代表的传统制药巨头，另一类是以Mylan、Sandoz、Teva、齐鲁制药、正大天晴等为代表的仿制药企业，还有就是以Samsung Bioepis、Celltrion、上海复宏汉霖、信达生物等为代表的专注于生物药开发的新兴力量。其中激烈的商业博弈，在国际市场上也在持续进行，面对这种专利到期即将带来的市场下滑风险，创新型跨国制药公司反应也非常激烈，往往采取两种应对策略，从技术策略上，MNCs对持有的原研生物药进行技术和专利的升级，尽可能延长产品生命周期，除此以外，将采取主动出击的策略，开发其他公司生物药的生物类似物。在商业策略上，MNCs更多的进行专利诉讼，尽可能推迟生物类似物的上市时间，有时也会采取诉讼和解、补偿和商业合作。以化学仿制药为主的制药巨头们，已经不满足于传统业务的盈利能力。针对生物类似物，以Mylan、Sandoz、Teva为代表的公司持续发力。与创新型MNCs不同，这些公司的生物类似物管线的疾病范围似乎更宽——甘精胰岛素类似物、培非格司亭类似物、生长激素类似物都是这些公司的仿制对象。
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