前言
每年11月是国际肺癌知晓月，根据国家癌症中心发布的《2017中国肿瘤登记年报》显示，每年新发癌症病例达429万，其中肺癌是“首凶”，发病率与死亡率都位居第一，预计到2025年，我国肺癌患者总数将达到100万，可能会成为世界第一肺癌大国。为了让更多人能够了解现今有关肺癌治疗重点的全球科研、临床进展以及患者故事，小编于11月启动“国际肺癌知晓月——肺常呵护”系列报道文章。
根据国家癌症中心的《中国恶性肿瘤流行情况分析报告》显示，2015年全国恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人，这意味着平均每天超过1万人被确诊为癌症。我国每年所需的相关医疗花费超过2200亿元。恶性肿瘤正严重的影响我们个人、家庭、社会以及国家的发展。
脑转移癌中，以来自肺癌为常见
其中，对于恶性肿瘤患者而言，脑转移是一个非常关键、同时也是威胁生命的问题。脑转移由于它所处的大脑器官，是处于受到血脑屏障保护的特殊部位，因此很多药物不能进入到大脑。一旦出现脑转移，特别是脑膜转移，就意味着患者的生命走到了最后的一个阶段。特别是发展为脑膜转移，生存时间非常短，平均约4-6个月左右。
肺癌作为一种较为常见的恶性肿瘤，不仅在近年来的发病率呈现出逐渐增高的趋势，在所有的脑转移癌中，更以来自肺癌的为最常见，有25%-65%的肺癌患者在疾病进程中会发展出现脑转移。
脑转移最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。扩散到脑部的癌细胞会破坏脑组织、引起炎症和肿胀，从而压迫脑组织。脑转移主要表现为颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征，如精神症状、癫痫、感觉和运动障碍、失语症、脑积水、交叉性瘫痪等。
大约有三分之一的脑转移患者在被发现时没有任何症状，这与病灶的大小以及位置有关。然而一旦患者出现脑转移症，说明正常脑组织已经被压迫到难以承受的状态，这对患者的预后十分不利。
脑膜转移较脑转移少见，但预后较差
脑转移性肿瘤包括脑实质转移（脑转移）和脑膜转移。脑膜转移较脑转移少见，但预后较差。如不进行治疗，生存期仅4周-6周1，治疗后的生存期也仅为4-6个月2。脑膜转移相对缺乏特异性，主要表现在脑实质受累及脑膜刺激表现、颅神经受累和颅内压增高3等。
脑转移性肿瘤目前的治疗手段主要包括鞘内治疗、全身化疗、局部放射治疗、手术治疗、靶向治疗等。 随着非小细胞肺癌临床研究的深入和临床新药的开发利用, 在提高脑膜转移患者生活质量和延长生存方面均取得了较大进展。国际顶级肺癌专家、广东省人民医院的吴一龙教授介绍道：“既往对于肺癌脑转移、脑膜转移患者，全脑放疗是标准治疗，特别是有症状的脑转移。2012年启动的针对EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者的BRAIN研究已经证实，EGFR-TKI的疗效优于全脑放疗。因此学术界的观念已经发生改变，并达成共识，即凡是有驱动基因改变的患者，应当优先给予TKI治疗，TKI治疗失败后再考虑全脑放疗4。”
耐药带来脑转移的威胁
肺癌人群中高达85%以上的病例为非小细胞肺癌（NSCLC），其中，有一群相对而言较为‘幸运’的患者，也就是ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性非小细胞肺癌患者。ALK融合突变在坊间又被称为“钻石突变”，一是因为它的突变比例比较低，二是指患者使用靶向药物治疗后，生存时间长，目前平均已经超过4年。这种亚型可能有望通过内科药物治疗把恶性肿瘤变成慢性病。
第一代的克唑替尼是一个非常优秀的、针对ALK突变阳性的一种靶向治疗药物。无论是在二线还是在一线使用时，它的中位生存期、中位PFS都远远超过化疗。但克唑替尼依旧会产生耐药，导致疾病的失控。耐药带来的最大威胁就是脑转移。如果脑转移控制不好，意味着疾病就会继续进展，就会影响到患者的生存期。
所以要克服耐药，就要发展针对克唑替尼产生耐药机制和耐药位点的靶向药物。塞瑞替尼、阿来替尼等第二代ALK抑制剂应运而生。由于对脑转移肺癌细胞具有良好的疗效，因此相对于第一代ALK抑制剂类药物，第二代ALK抑制剂大幅延长PFS。
ASCEND-7临床实验
为肺癌脑转移患者带来福音
日前在西班牙巴塞罗那举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的ASCEND-7研究结果再度为非小细胞脑转移治疗带来喜讯：塞瑞替尼用于有症状或进展期的脑转移/脑膜转移ALK+NSCLC患者获益取得了令人欢喜的进展。
关于ASCEND-7研究
ASCEND-7研究是一项II期，多中心，开放标签，5个对照组的研究，纳入160例进展期有症状脑转移和/或脑膜转移的确诊ALK+NSCLC患者。由于血脑屏障的存在，使得大部分药物无法到达脑部病灶，严重限制了脑部疾病的治疗，导致脑膜转移患者的预后较差。为了对这个现有的治疗难题有进一步的了解，ASCEND-7研究单独设立脑膜转移亚组。
根据ASCEND-7研究结果显示，塞瑞替尼在脑转移患者的总体有效率可达到30%~60%。在整体人群中，对于未接受过ALK抑制剂治疗的两个亚组，无论是否接受过脑放疗患者的总体客观缓解率（ORR）均较高，分别达到了50%和59.1%。四组脑转移患者总体疾病控制率（DCR）都有不错结果，但未接受过脑放疗，且接受过ALK治疗组疗效更为显著，塞瑞替尼750mg/d空腹给药治疗后，患者的DCR达82.5%5。
ASCEND-7研究中，值得关注的脑膜转移亚组入组了18例ALK+NSCLC有/无症状的软脑膜转移患者，这些患者既往已经接受过化疗及克唑替尼治疗并发生进展。在这些患者中，塞瑞替尼治疗后的全身疾病控制率（DCR）和颅内DCR均高达66.7%，中位无进展生存期为5.2个月，中位总生存期为7.2个月。相比之下，既往治疗方法（包括系统治疗、鞘内化疗、放射治疗和靶向治疗等）带来的中位生存获益仅为1~3个月6。
ASCEND-7研究是第一且唯一一个前瞻性研究ALK阳性脑转移患者治疗的临床研究，研究结果疗效显著，但是在临床实践之中，我们仍然必须要看更多的横向数据。ALK抑制剂这几年发展得非常快，未来也会出现越来越多的ALK抑制剂对脑转移显示出非常好的效果。至少现在到未来的一段时间内，ASCEND-7这一研究为临床实践提供了一个非常重要的对于脑转移和脑膜转移患者选择治疗策略的证据和参考。
除了靶向治疗，传统治疗如放疗依然非常重要，不可忽视。这些治疗方式如何排兵布阵、才能给患者带来最大的益处，这仍需要进一步探索，但从ASCEND-7的结果中我们可以初步看到，如果患者先接受靶向治疗再进行放疗，可能获得更好的结果。
脑转移将是一个过程，而不是一个终点
医学正在不断进步，即便是脑转移患者，甚至是脑膜转移患者也不要轻易放弃希望，脑转移不代表死亡，脑膜转移也不意味着无药可救，随着新药新研究的不断探索，肿瘤患者的生存期会不断地延长。我们相信终有一天，癌症这个难题会被攻克。
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据。
References
1.中国医学论坛报的《吴一龙教授解读ASCEND-7研究 | 塞瑞替尼勇攀有症状肺癌脑转移/脑膜转移治疗“险峰”》
2.肿瘤瞭望的《吴一龙教授：ALK阳性脑转移ASCEND-7研究启示》文章
3.中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）
4.《肿瘤信息》杂志文章《吴一龙教授: ASCEND-7研究惊艳ESMO:塞瑞替尼为ALK杨姓有症状脑转移和脑膜转移NSCLC患者带来获益》
5.医学界肿瘤频道的《吴一龙教授解读ASCEND-7研究:塞瑞替尼挑战ALK+NSCLC有症状转移脑膜转移高危患者》
6.医学界肿瘤频道的《塞瑞替尼挑战高难度人群:聚焦ALK+NSCLC脑膜转移治疗l ESMO 2019》