食管癌称得上是中国的特有癌种,全球每年57万例新增病例中超过50%来自于中国。2019年国家癌症中心发布的数据显示,食管癌的发病率和死亡率在我国分别居于恶性肿瘤的第6位和第4位,是临床肿瘤防控的重点。并且,东西方食管癌患者的病理组织分型和治疗结局存在明显差异,西方欧美国家的食管癌类型以腺癌居多,我国食管癌患者中90% 以上属于食管鳞癌(ESCC),并且,很多患者在确诊时已处于晚期转移阶段,5年生存率不足20%。
晚期食管鳞癌患者一般都无法通过手术得以根治,只能接受药物系统治疗。几十年来,晚期食管鳞癌患者的一线药物只能选择化疗(氟尿嘧啶、铂类或紫杉醇),缓解率可以达到40%-60%,但是一线治疗无效或缓解后出现疾病进展,二线化疗的效果就非常有限了,一直以来都没有其他好的二线药物可用,患者生存期只有5~10个月。因此,该领域研究者一直在寻找可以延长患者生存期的二线药物。
11月9日,中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授在世界食管疾病大会(OESO 2019大会)上口头报告了卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期食管鳞癌患者III期ESCORT研究的阳性结果。该研究结果标志着我国在食管鳞癌治疗领域免疫治疗的全新突破,特别是免疫检查点抑制剂治疗时代的到来。未来在常规化疗的基础上,有了全新优效的选择,卡瑞利珠单抗单药或联合用药有望成为我国食管鳞癌治疗未来的集优方案。
卡瑞利珠单抗或将改变中国食管鳞癌临床治疗思路
我国的食管癌患者主要以食管鳞癌为主,为进一步对目前食管癌研究进行全面的剖析及探讨,今天小编带你看下目前已公布的研究。
ATTRACTION-3研究与KEYNOTE-181研究设计相似,结果均为阳性,为晚期食管癌患者二线治疗提供了新的证据和选择,不过两项研究在入组患者方面存在较大差别:ATTRACTION-3研究入组的患者全部是鳞癌患者,KEYNOTE-181研究入组的患者包括鳞癌和腺癌患者;ATTRACTION-3研究纳入的患者以日本人群为主,KEYNOTE-181研究中国亚组并非预设分层因素,可能存在基线不平衡。由于基因型、饮食习惯等差异,食管癌发病在不同人种间存在很大的差异,国外的研究数据不足以指导我国的食管癌临床实践,中国食管癌需要中国研究,中国患者,中国数据。
数据表明,日本食管癌的发病高危因素主要是吸烟、喝酒、胃萎缩,而中国大陆食管癌的发病因素主要是吸烟、喝酒、营养不良和食用含有亚硝胺的食物。另外,由于经济卫生条件差异,中国食管癌患者就诊时整体体力状况更差(ECOG评分1的比例更高),肿瘤负荷更高,发病年龄比日韩国家更为年轻。这些真实世界中的食管癌患者特征差异其实在ATTRACTION-3研究和ESCORT研究的患者基线对比中都有所体现,因此积累中国大陆食管癌患者的免疫治疗数据更有必要。
对比三项研究,ESCORT研究是唯一一个以中国人群为主体进行顶层设计的食管癌随机、III期研究,并且人群样本量最大—共有457名患者入组。KEYNOTE-181中国亚组入组人群为123人,而ATTRACTION-3中没有中国大陆患者入组。因此,ESCORT研究进一步证实了针对中国晚期食管鳞癌患者的PD-1免疫疗法的治疗效果,也证实了中国鳞癌患者对免疫疗法有不同于全球队列、亚洲队列的治疗效果。作为首个仅针对中国食管鳞癌患者、入组中国患者最多的随机III期研究,该研究的结果将对中国食管鳞癌患者的临床治疗思路产生变革性影响。
卡瑞利珠单抗相比化疗显著延长OS,
生存获益与PD-L1表达无关
ESCORT研究共入组457例既往一线化疗失败的中国晚期或转移性食管鳞癌患者,是目前为止所有PD-1/PD-L1药物开展的食管癌临床试验中纳入中国患者样本量最多的一项研究,具有极高的临床参考价值。其中接受卡瑞利珠单抗二线单药治疗,接受了研究者选择的化疗。
数据显示,卡瑞利珠单抗相比化疗对照药,使患者的中位总生存期延长了2.1个月(8.3 vs 6.2个月,HR 0.71,95% CI:0.57-0.87,P=0.001),死亡风险降低了29 %,12个月生存率明显提高(33.7%vs 22.3%)。这种生存获益跟患者的PD-L1表达水平无关,无论是PD-L1阴性,还是阳性,均可观察到生存期的显著延长。尤其是对于PD-L1表达阳性(≥1%)亚组的患者,生存期的延长更为明显(9.2 vs 6.3个月,HR 0.58)。
ESCORT研究全分析集患者总生存期曲线
ESCORT研究PD-L1≥1%患者亚组总生存期曲线
次要终点方面,卡瑞利珠单抗组和化疗组的中位PFS都是1.9个月,但是免疫疗法作用持久的特点再次获得证实,卡瑞利珠单抗组的6个月无进展生存率为21.6%,化疗组为4.6%。
ESCORT研究PFS曲线
卡瑞利珠单抗组的客观缓解率较化疗组显著提高(20.2% vs 6.4%),缓解持续时间显著延长(7.4 vs 3.4个月)。
ESCORT研究的缓解持续时间
安全性方面,卡瑞利珠单抗组的总体不良事件发生率与化疗组接近,但是3级以上不良事件的发生率要远低于化疗组(19.3% vs 39.5%)。
除了卡瑞利珠单抗单药治疗晚期食管癌对比化药的患者生存获益得到明显提升之外。在联合用药方面,卡瑞利珠单抗依然表现亮眼。卡瑞利珠联合阿帕替尼与化疗一线治疗不可切除的局部晚期转移性食管癌,ORR(客观缓解率)达到80%,DCR(疾病控制率)达到96.7%。而卡瑞利珠单抗联合放疗一线治疗不耐受同步放化疗的局部晚期食管癌,ORR达85%,DCR 达100%。在联合治疗成为未来免疫治疗的主攻方向的当下,卡瑞利珠单抗联合化疗/放疗的临床研究数据结果,如一座灯塔,既点燃了晚期食管癌患者未来的希望,同时也照亮了食管癌的今后的临床治疗道路。
ESCORT研究具有划时代的意义,首先它是第一个完全针对在中国人群的晚期食管鳞癌研究,而国外的两个研究,入组人群并非以中国人群作为主要的入组人群,并且人群入组筛选无法代表中国人群的实际情况。其二,不同的食管癌的发病区域,基因学特点有差别。ESCORT研究充分考虑我国患者的生物行为特性。第三,在食管癌的免疫治疗领域,ESCORT研究是有史以来第一个以中国人群为主要研究群体且成功的免疫治疗的临床研究。
在中国食管鳞癌患者晚期治疗结局远不能满足医生患者期望的情况下,卡瑞利珠单抗无论是作为单药提供二线治疗方案,还是联合化疗/放疗提供一线治疗方案,均可显著提升患者的综合生存获益,降低疾病进展和死亡风险,减少严重不良事件的发生率,可谓是满足了临床急需,有望成为中国食管鳞癌患者的一线和二线治疗的最佳方案。
恒瑞PD1适应症布局策略:立足中国、兵贵神速
那么对于我国自主创新PD-1药物而言,优先开发中国特色癌种适应症,反而更能在市场上占得先机。中国是全球食管癌医疗卫生负担最重的国家,因此相比其他国家更迫切地需要能显著改善患者临床结局的新疗法。今年9月,恒瑞已在国内率先提交上市申请,如若获批,有望成为国内首个治疗食管癌的PD-1药物。
事实上,恒瑞医药在食管癌免疫治疗方面的探索和布局更加具有前瞻性和开拓性,下表列举了恒瑞从2019年到2022年卡瑞利珠单抗用于食管癌免疫治疗的研究布局。
不仅仅是食管癌,恒瑞医药还是国内首家申报肝细胞癌适应症的PD-1/PD-L1生产厂家,显示了恒瑞对于中国市场的理解和立足中国特色疾病的新药开发策略。
卡瑞利珠单抗在中国申报的适应症
免疫检查点抑制剂已经成为多种肿瘤的主要治疗手段,并且逐渐被开发成肺癌、肝癌的一线疗法,如今在食管癌二线治疗中也显示了可以延长生存期的明显获益,未来无疑会深深影响到食管癌的临床治疗实践。那么,探索一线疗法、组合用药方案,以及通过PD-L1之外的生物标志物筛选能够获益更多的细分人群都会是食管癌免疫治疗未来的探索研究方向。
PD-1药物—卡瑞利珠单抗在食管癌领域取得的一系列进展开启了食管癌免疫治疗的新时代,有望成为全线标准疗法,将革新食管癌临床治疗数十年来只有化疗药物可用的落后局面。我们也期望尽快看到免疫治疗在食管癌领域取得更多突破性成果,给患者的治疗结局带来更明显的改善。
参考资料