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叶旋，张旻，闫莉萍，于冰，朱飞鹏，刘轶博，王庆利，王海学
( 国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100022)
【摘要】首次临床试验起始剂量是创新药物非临床研究的重要内容。根据抗肿瘤药物研发特点，本文概述了抗肿瘤药物首次临床试验起始剂量选择所需要关注的风险因素和推荐的策略。由于所涉及风险因素方面存在较大差异，小分子药物和生物技术药物分别进行讨论。
【关键词】新药研发; 抗肿瘤药物; 首次临床试验起始剂量
［中图分类号］ Ｒ95 ［文献标志码］ C
［文章编号］ 1003 － 3734( 2019) 17 － 2117 － 03
General considerations on first-in-human dose estimation for anti-cancer drug clinical trials
YE Xuan，ZHANG Min，YAN Li-ping，YU Bing，ZHU Fei-peng，LIU Yi-bo，WANG Qing-li，WANG Hai-xue
(Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China)
[Abstract] First-in-human dose estimation is a critical part of nonclinical research and development of innovative new drugs. Based on the nature of anti-cancer drug innovation and factors to consider in risk assessment, recommended strategies for selecting first-in-human/patient doses for anti-cancer drug clinical trials are outlined. Since different modes of action and risk factors are involved, strategies for small molecules and biotechnology-derived pharmaceuticals are discussed separately.
[Key words] innovative new drug; anti-cancer drug; first-clinical trial dose estimation
首次临床试验的起始剂量选择是创新药物非临床研究与评价中重要风险管理内容，是创新药物研发中的重要里程碑，对新药能否进入临床试验有重要决策作用。药物研发的早期临床试验非常重视受试物的安全性，后续临床试验中将逐步验证其有效性。
关于如何在健康受试者中确定首次临床试验起始剂量，FDA和EMA已分别发布专门的指导原则，对需考虑的风险因素、推荐的决策路径、应完成的非临床研究等进行了一般性阐述[1-2]。健康受试者中首次临床试验起始剂量的推算主要依据非临床安全性数据，通常以NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) 进行推算，也可能会参考其他相关的临床试验数据。
肿瘤适应证的新药研发有其自身特点。肿瘤细胞为机体的非正常细胞，抗肿瘤药物研发策略一直围绕区分肿瘤细胞和正常细胞的主线，尽可能在正常细胞能够耐受的条件下，实现对肿瘤细胞的杀伤。 基于细胞增殖速度差异的细胞毒类药物、基于信号通路强弱的靶向药物、基于细胞表面抗原特异性的免疫治疗药物，均以不同的作用机理区分肿瘤细胞与正常细胞。总的来说，癌症无有效治疗手段，又严重危及生命，在癌症治疗中一般采取患者可以耐受的最大剂量。抗肿瘤药物的早期临床试验一般在肿瘤患者中进行，拟定首次临床试验起始剂量亦遵循上述原则，以非临床研究动物试验安全剂量上限为主要依据进行估算，为受试物发挥抗肿瘤活性提供最大空间。
小分子药物与生物技术药物在作用方式、体内过程、毒性反应风险方面均存在较大差异，因此，以非临床研究试验数据推算首次临床试验起始剂量时，应根据药物特点具体分析，根据不同的风险点进行考虑。
1 小分子药物
较之于生物技术药物，小分子抗肿瘤药物的研究和应用的历史相对较长，制药工业界、学术界对于小分子药物毒性的一般特点已有较为广泛的共识。 通过实践经验总结，发现小分子药物的毒性终点在各动物种属间以体表面积标准化之后较为接近[3-4]，提示小分子药物的毒性反应剂量在各动物种属间具有较为稳定的可比性。因此，推算小分子药物首次临床试验起始剂量时，一般将动物安全性数据通过体表面积标准化转换为人体等效剂量后进行估算。
ICH《抗肿瘤药物非临床研究指导原则》S9 建议，对于多数小分子，推算首次临床试验起始剂量的常用方法是将啮齿类动物的 STD 10 (10% 的动物出现严重毒性反应剂量) 的1/10 作为起始剂量；如果非啮齿类动物是最合适种属，则认为最高非严重毒性剂量 (highest non-severely toxic dose, HNSTD) 的1/6 是合适的起始剂量[5]。
STD 10 和 HNSTD 数据均来自非临床研究中的重复给药毒性试验，HNSTD 为不会致死、导致危及生命的毒性或不可逆结果的最高剂量水平。对于确定具体品种的 HNSTD，可能会存在不同的判断，需结合实际情况，具体情况具体分析。对于小分子药物，一般以药物代谢的相似性判断最相关动物种属。小分子药物首次临床试验起始剂量以啮齿类动物 STD 10 和非啮齿类动物 HNSTD 分别计算，最终选取较小的剂量。
抗体偶联药物(ADC) 兼具小分子化合物和抗体药物特点，目前看来其安全性风险主要来自小分 子化合物部分[6]。ICH《抗肿瘤药物非临床研究指导原则问答文件》S9 Q＆A 对于 ADC 药物的首次临床试验起始剂量问题已有专门表述，建议一般仍采用 S9 所推荐的方式，按体表面积计算人体等效剂量；选择最相关或最敏感的动物种属安全性数据进行计算；使用啮齿类动物的 STD 10 的1/10 剂量或非啮齿类动物 HNSTD 的 1/6 剂量[7]。但是，对于抗 体部分安全特征尚不明确的 ADC 药物，其安全性风险仍需从小分子化合物和抗体两部分分别考虑。
2 生物技术药物
生物技术药物相对于小分子药物，其高选择性和高效能的特点更为突出。拟定抗肿瘤生物技术药物首次临床起始剂量应从靶点相关作用和脱靶作用两个方面来考虑安全性风险。此外，不同生物药物之间的生物作用方式及毒性特点均有较大差异，考虑首次临床起始剂量时需具体品种具体分析。
2.1 靶点相关作用
生物技术药物靶点相关作用的安全性信息可以来自毒理学研究和药效学研究。在获得这些信息之前，需要确定相关动物种属，确定在相关的动物实验中能够表现出受试物的生物学作用。ICH《生物技术药物临床前安全性评价指导原则》S6 建议，生物技术药物相关动物种属选择应综合考虑，首先考虑不同种属间靶点的序列同源性，比较不同种属间的亲和力差异、受体/配体结合情况以及动力学，然后综合种属特异的细胞功能试验及在体的药理毒理研究信息进行判断[8]。
2.1.1 毒理学研究
抗肿瘤生物技术药物采用种属相关动物进行重复给药毒性试验，以获得 HNSTD。在获得了毒理学研究HNSTD 之后，如何转换为人体等效剂量，尚无定则，可以通过体重、暴露量或其他暴露量参数进行种属间换算[5]。以毒代动力学暴露量进行种属间换算可能较为准确，同时应考虑受试物种属间靶点相关活性差异以及血浆蛋白结合差异，并对起始剂量进行相关修正。
2.1.2 药效学研究
需要注意的是，抗肿瘤药物的特异性靶点可能在正常组织中表达很低，正常动物的安全性试验不足以暴露受试物的毒性，毒理学研究所获得的HNSTD不一定能保证首次人体试验安全的起点。考虑到大多数生物药物靶点相关的安全性风险，主要表现为药效作用的放大[8]，抗肿瘤生物技术药物在获得毒理学研究的 HNSTD 之后，还应在药效学研究中获取生物学作用信息，对首次临床起始剂量进行修正。如果产生药效的起始剂量低于 HNSTD，应考虑降低以毒理学数据推算的首次临床试验起始剂量。
以体内药效学PD/PK数据估算人体药效剂量需要借助非临床药动学研究结果，将动物模型中的药效暴露量转换为人体的药效剂量。非临床药动学数据可以通过多种方式(异速增长模型推算法、生理药动学模型法等) 推测人体药动学参数。各种推算方法均有其适合的应用条件，选用时应根据受试物的具体特点进行科学判断。以暴露量数据推算人体药效剂量时，亦需考虑种属间靶点相关活性差异以及血浆蛋白结合差异。
对于风险较大的药物(免疫激动剂) 或动物中缺乏相关靶点表达的药物，建议从最低预期生物学效应剂量(MABEL) 的角度考虑首次临床起始剂量。这种情况下，应重点关注体外药效学试验结果。对于以受体为靶点的药物，应通过药效学试验(体内、体外) 确定产生生物学效应的最低受体占有率，然后根据相应种属的受体亲和力信息推算产生最低生物学效应所需要的药物浓度[9]。在确定产生最低生物学效应所需的浓度范围后，通过药物与人体靶点的亲和力信息以及人体血浆容量，估算人体产生最低生物学效应所需的药物剂量。由于体外试验系统仅能在一定程度上模拟体内环境，因此，确定产生最低生物学效应的受体占有率时，应根据受试物生物作用特点设计试验，多层次 (分子、细胞、离体器官、整体动物) 探讨药物浓度与生物学作用之间的量效关系，充分考虑各个试验系统的优势及局限性，综合各试验系统的试验结果。对于非受体靶点的药物，需要根据靶点的生物学特点考虑药效学研究的指标，进而推算产生最低生物效应的剂量。
相对于安全性试验，药效学方面的研究更为灵活，试验设计更需要考虑受试物及药物靶点的特性。由于生物技术药物高选择性高效能的特点，生物技术药物安全性评估中应综合考虑受试物的生物学作 用特点，关注药效学研究的结果。
2.1.3 安全因子
以动物数据推测人体数据存在难以避免的不确定性，药物靶点效应强度的种属间差异、不同试验系统中受试物活性表现不同、种属间药动学预测方法的模拟程度、正常状态与疾病状态时靶点生物学效应的差异均是重要的影响因素。因此，无论以毒理学研究数据推算首次临床试验起始剂量，还是以药理学研究数据修正首次临床试验起始剂量时，均应考虑采用安全因子。
2.2 脱靶作用
由于生物技术药物强烈的生物学效能，其脱靶作用是不可忽视的安全性方面。目前在临床试验前的非临床研究中尚无考察受试物脱靶毒性的通行策略。脱靶毒性研究一般进行体外的靶点选择性筛选、整体动物的安全性试验。上述方法可以在一定程度上暴露受试物的脱靶作用风险，但是体外筛选的靶点数是有限的，动物中相关蛋白表达或活性与人体亦存在种属差异，因此，现有的研究策略对生物 技术药物脱靶毒性的考察仍存在不足。对于非相关种属的整体动物安全性研究的价值与意义，各监管机构、具体品种的申请人尚保留各自的观点。非相关种属的整体动物安全性试验一方面无疑可以提供受试物更多脱靶毒性信息，但另一方面是，来自非相关动物种属的数据会对受试物靶点相关毒性的分析产生干扰，给确定受试物主要的毒性风险带来困扰。
考虑到对受试物进行脱靶毒性考察难以全面，在药物研发从动物试验向人体试验推进的阶段，需要始终对未知的安全性风险保持警惕。在拟定首次临床试验起始剂量时，应根据受试物的风险程度高低，对安全因子进行调整。
3 总结
由于晚期肿瘤严重危及生命而又缺少有效治疗手段，抗肿瘤药物的研发策略有别于其他适应证，一般以安全性上限为基础考虑开展临床试验。抗肿瘤小分子药物与生物技术药物需考虑不同的安全性风险重点。生物技术药物尤其应根据自身特点，综合安全性研究和药效学研究的数据，具体品种具体分析其主要的风险所在。生物技术药物药效学研究在安全性评估中的作用越来越重要。首次临床起始剂量拟定应依据已有非临床安全性数据对已知风险进行分析，同时为未知风险保留安全空间。
【参考文献】
［1］ FDA． Estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers［S］． 2005．
［2］ EMA，Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first- in-human clinical trials with investigational medicinal products［S］． 2007．
［3］ EPA，A cross-species scaling factor for carcinogen risk assessment based on equivalence of Mg / Kg0． 75 / Day，Federal Ｒegister，57: 24152-24173［S］． 1992．
［4］ The current toxicology protocol of the national cancer institute in K Hellman and SK Carter ( eds．) ，Fundamentals of cancer chemo- therapy［M］． New York: Mc Graw Hill． Lowe MC and ＲD Davis， 1998: 228 －235．
［5］ ICH． Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals ( S9 )［S］． 2009．
［6］ 闫丽萍，王庆利，王海学． 肿瘤治疗抗体偶联药物首次临床试 验起始 剂 量 的 拟 定［J］． 中 国 临 床 药 理 学 杂 志，2017，17: 1725 － 1727．
［7］ ICH． Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals Ques- tions and Answers ( S9 Q＆A)［S］． 2018．
［8］ ICH． Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharma- ceuticals ( S6) ［S］． 2011．
［9］ The Hill equation: a review of its capabilities in pharmacological modelling． Sylvain Goutelle，Michel Maurin， Florent Ｒougier， Xavier Barbaut， Laurent Bourguignon， Michel Ducher， Pascal Maire［J］． Fundamental Clin Pharmacol，2008，22 ( 6 ) : 633 － 648．
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