热点前沿|PROTAC初露锋芒，SD-36对抗肿瘤效果卓越

11月11日，美籍华人王少萌团队在科学杂志Cancer Cell上发表了一篇名为《A Potent and Selective Small-Molecule Degrader of STAT3 Achieves Complete Tumor Regression In Vivo》的论文，顿时一石激起千层浪，将PROTAC技术重新拉回人们的视线。上海美迪西生物医药股份有限公司专注开发先进技术，为客户开发创新药物。近年来，我司大力发展蛋白质降解技术（PROTAC）平台，为小分子靶向所谓不可成药的靶点提供研究工具，以期更好的帮助客户，在新药研发的进程中助力客户。美迪西可以根据客户的不同要求，设计、合成（FTE及FFS两种模式）、优化PROTAC分子，建立分析方法并最终找到PCC临床候选化合物。

11月11日，Cancer Cell上发表了这篇介绍利用PROTAC技术研发的小分子药物

论文中，王教授团队开发出一种小分子降解剂SD-36，这种小分子降解剂基于PROTAC技术，可以将STAT3特异性降解，这一研究结果攻克了之前无法解决的多个难题，提供了一种很有前景的抗癌策略，下面小编就将这篇论文稍作分解，给大家讲讲这个发现有多牛。

STAT3的全称是Signal Transducer and Activator of Transcription 3，顾名思义是一种传导信号和激活转录的信号因子，调控细胞内蛋白的表达。在过去的研究中，科学家们发现STAT3在癌症的发生、进展、迁移及免疫逃逸当中都起着关键作用，也就是说如果可以有药物靶向STAT3，将很有潜力调控癌症的活动，抑制甚至杀死肿瘤细胞。然而，STAT3却不是一个容易靶向的靶点，因为其保守的结构，使得特异性不高，所以一直也未能找到可以有效地特异性抑制STAT3的化合物。

PROTAC技术即蛋白水解靶向嵌合体，是一种双功能小分子，分子一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，通过一段链条连接。在体内可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素—蛋白酶体途径降解。在本公众号之前的文章中，曾经对PROTACs进行过详细讲解，有兴趣的小伙伴们可以点击下面链接，加以了解！

聚焦PROTAC：Make “Undruggable”Targets Drugable

PROTAC药物组成的简单示意图

这意味着靶向功能和药物杀伤功能不必在一种化合物、一种结构上实现，降低了化合物的选择门槛。基于PROTAC技术的帮助下，王教授团队先针对STAT3上的SH2结构域，设计出了靶向此结构域的化合物SI-109，具有对STAT3 SH2结构高亲和性以及具有良好的细胞渗透性。SH2结构域对于STAT3的二聚化起着关键性作用，靶向SH2结构域的药物可以一定程度上抑制STAT3的二聚化，以及其转录活性。

结构优化得到的SH2结合分子SI-109与CRBN结合，得到SD-36

在此基础上，王教授团队利用PROTAC设计的E3连接酶复合物中的因子对SD-36进行改造，加上了一个Cereblon (CRBN)/cullin 4A的配基，得到了PROTAC降解STAT3的小分子药物。

该药物对STAT3结合有着很高的特异性，在王教授团队的实验设计中，SD-36与STAT家族的其他成员形成实验组，发现SD-36对他们没有明显影响。不仅如此，面对SH2结构域的突变，SD-36依然展现了良好的作用效果，因此即使STAT3有极高的突变率，依然可以被SD-36分解。

在动物试验中，王教授团队将该药物用在白血病模型小鼠上，该药物也表现出良好的药效数据，SD-36能够持久且几乎完全消除肿瘤。

SD-36在动物模型药效试验中表现卓越

SD-36的发现，不仅为治疗癌症提供了一种极具潜力的治疗方案，同时也成为PROTAC技术发展过程中一个重要的成功案例，为PROTAC的发展铺平道路。相信在王教授的启发下，会有更多基于PROTAC技术的新药发现，解决更多医学难题。

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