泰格医药首席统计学家魏朝晖：对适应性设计的认识

什么是适应性设计？

适应性设计不是现在才有的概念，早在上世纪50年代就已被提出，并在90年代得到了快速的发展与应用。美国药物研究与生产联合会（Pharmaceutical Research and Manufacturer of America，PHRMA）曾对适应性设计有以下定义：在不损害临床试验的完整性与正确性的前提下，利用已完成的试验数据为进一步试验的进行做出适应性调整（adaptation）的多阶段设计方法。

美国FDA在2010年公布了《药物和生物制品临床试验适应性设计》指南草案，并于2018年更新了该草案。对适应性设计的定义，两个版本基本一致：基于研究数据的、前瞻性地计划在研究过程中修订研究的一个或多个设计特征的一类临床试验设计。在临床研究设计中，重要的设计特征包括：受试者人群（入选标准）、样本量、随机化、药物暴露（剂量、周期、用药方案、联合用药）和主要终点指标等。

魏朝晖认为，PHRMA的定义强调了适应性设计应该保证试验完整性和正确性，而FDA定义的核心在于前瞻性的计划。两个定义共同概括了适应性设计中应该重点关注的几个方面：正确的统计推断、完整的试验实施过程、事前计划。

临床试验中常用的适应性设计方法

适应性设计的优势与不足

在开展III期临床试验之前，存在诸多不确定因素，例如：药物剂量、目标人群、主要指标、对照组的效应水平、人群的变异水平等。按照传统的设计理念，设计一系列的探究性II期研究，探索的方面包括剂量、入组人群、疗效指标等等。然而，这样的探索往往会花费较长的时间，常常不能满足申办方对研发进程的时间要求，而适应性设计最为诱人的优势就在于：将一些不确定性带入Ⅲ期研究，并根据逐渐累积的信息有计划地进行调整或重新决策，从而加快临床研究的进程。

显然，适应性设计是 “以数据为驱动”的一种设计。我们知道，“以数据为驱动”的行为有可能引入偏倚，从而导致假阳性的增加；对重要设计特征的修改可能破坏试验的完整性，降低处理效应估计的可靠性。这时，“事前计划”就成为控制偏倚的一个重要手段。在适应性设计中，前瞻性制定控制I类错误的策略、维护试验完整性的措施是设计阶段的重要工作。

控制I类错误的膨胀

应该说，与传统研究设计相比，适应性设计的多重性体现得更为广泛、更为复杂，需要根据不同的场景，制定不同的alpha 控制策略。例如：II/III期无缝设计的研究，第1阶段（II期）旨在探索优势人群，在第二阶段（III期）的研究中选择入组优势人群，最后的有效性分析，是否消耗alpha取决于所采用的数据范围。再如：样本量的再估计，alpha的消耗与否取决于是在盲态还是非盲态的情况下估计。可以这样认为：重复使用同一数据进行比较性分析时，就需要考虑alpha的消耗。

期中分析

适应性设计依托期中分析进行。根据FDA在2018年更新版的指南中对期中分析的定义（An interim analysis is any examination of data obtained from subjects in a trial while that trial is ongoing, and is not restricted to cases in which there are formal between-group comparisons）可以理解为：在试验进行过程中，对累积数据所进行的分组或不分组的分析。值得注意的是，这个定义并不涉及盲态或非盲态。欧盟的指导原则中强调：任何形式的期中分析都会对试验的“完整性”构成潜在的威胁。因此，采用iDMC机制、限制期中分析结果的扩散，一直被认为是减少偏倚、维护试验完整性的重要措施。

维护试验的完整性

魏朝晖对“试验的完整性”的理解是：按照既定模式执行与管理试验。既定模式就是原方案中的重要设计特征的描述与规定，完整性的破坏则是指既定模式被搅扰。例如：修订入排标准，实际上是改变了目标人群的定义，前后入组的受试者的一致性可能受到破坏；增加样本量，会给临床运营团队传递的这样的信息：研究结果可能没有达到预期，这也可能导致一些不可预见的操作偏倚。以数据为驱动、非计划的方案修改，均将无一例外地受到各方的质疑。所以，适应性设计强调“事前计划”，以期控制与减少偏倚的引入。

适应性设计的四大原则

FDA在2018年更新的《药物和生物制品临床试验适应性设计》的指导原则草案中提出了适应性设计应当遵循的四大原则：控制I类错误、可靠估计处理效应、事前计划性、保持试验的完整性。实际上，这些原则具有普适性，任何临床研究都适用，但对于适应性设计，尤其重要。魏朝晖认为，在四个原则中，对计划性与试验完整性的认识还比较欠缺，更加值得大家关注。

适应性设计的4大原则

引入适应性设计元素的利与弊

Ⅲ期临床研究，本身就存在一定的失败风险（例如：入组人群的变化），若再将额外的不确定因素带入Ⅲ期研究，则会造成更大的风险。因此，适应性设计的必要性需要充分考虑：评估不确定因素的影响大小；对临床运营造成的额外压力以及相关资源的配置。例如：不必要的期中分析，除增加经费的投入外，更重要的其可能打乱临床运营的节奏。越是复杂的设计，完整性越难维护，有限地引入适应性设计元素，以避免将原本的确证性试验转变成探索性研究。

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文 | 任倩倩