PD-1竞争:从春秋步入战国

来源: 中国药店/zgyd666


要说肿瘤医药界

最近两年最火的事情是什么?

PD-1上市!


要说比PD-1上市还火的

事情是什么?

PD-1/PD-L1扎堆上市!



PD-1也叫程序性死亡受体1,为免疫球蛋白超家族,故是一种重要的免疫抑制分子。是扩增的CD28/CTLA-4家族T细胞调节剂的成员,是268个氨基酸的I型膜蛋白。


PD-L1程序性死亡受体-配体1,是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。

 

PD-1靶点具有抗肿瘤、抗自身免疫性疾病等免疫调节作用。其配体PD-L1也可作为靶点,具有相似的作用。PD-1和PD-L1结合启动T细胞的程序性死亡,使肿瘤细胞获得免疫逃逸。其作用于免疫系统从两个方面,第一:促进抗原特异性T细胞的凋亡,第二:减少调节性T细胞的凋亡。总之一句话就是:阻断肿瘤细胞和T细胞结合,使T细胞发挥作用,能识别出人体的肿瘤细胞并加以清除。其作用机理见下图(数据来源:东北证券-单抗行业深度系列(二)——靶点篇)


 

上述机理可能偏于拗口难懂,比较难以理解原理,为了方便理解,笔者找寻好久,终于在《全球好药咨询--“一篇图文便懂得:PD-1/PD-L1免疫抑制剂抗肿瘤原理”》一文中找到了其引用的三张小漫画来解释PD-1/PD-L1的抗肿瘤原理,笔者认为这三张小漫画简单明了,一看便知PD-1/PD-L1的抗肿瘤作用原理。


第一幅小漫画:这个小漫画中列了三种细胞图画,正常细胞、肿瘤细胞、T细胞。


T细胞是白细胞的一种,白细胞包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞五种。T细胞属于这五种细胞中淋巴细胞的一种,淋巴细胞按照发育和成熟的途径不同,分为胸腺依赖性淋巴细胞和骨髓依赖性淋巴细胞。胸腺依赖性淋巴细胞就是传说中的T细胞,其可以参与细胞免疫,人体对病毒、真菌等的防御免疫,及在自身免疫性疾病和抗肿瘤作用等方面都是由细胞免疫主导的。如果T细胞出现问题,那么免疫系统就会出现问题,导致自身免疫、肿瘤等疾病的发生。



上述第一幅小漫画可以看出T细胞正常,能分清楚正常细胞和肿瘤细胞。针对肿瘤细胞可以采取免疫行为,清除肿瘤细胞。


第二幅小漫画:



通过这个小漫画可以看出,PD-L1蛋白和PD-1受体结合,结合之后T细胞无法区分正常细胞和肿瘤细胞,肿瘤细胞开启免疫逃逸。故可以导致肿瘤、自身免疫性疾病发生。


第三幅小漫画



通过漫画可以看出:PD-1抑制剂可以阻断PD-L1蛋白与PD-1受体的结合,阻断之后T细胞可以正常工作,T细胞正常工作了,那么就会主导免疫,和免疫相关疾病T细胞就会识别并清除,疾病就会向好的方面发展。


目前市场PD-1国家已经批准的有五个,号称“春秋五霸”,在这五霸当中有两个进口依次为百时美的纳武利尤单抗(俗称O药)、默沙东的帕博利珠单抗(俗称K药)。三个国产品种依次为君实生物的特瑞普利单抗(俗称拓益)、信达生物的信迪利单抗(俗称达伯舒)、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗(俗称艾立妥),其具体见附表:


附表:春秋五霸作用靶点及所属公司


在国内市场,春秋五霸近一两年来可谓顺风顺水,短短几个月销售额全部过亿,按单月核算月均销售额都在8000万元以上,若按照年度计算全部都可以过10亿的盘子(具体销售数据见附表)。


附表:春秋五霸销售情况
备注:上述销售数据根据《平安证券-生物医药:国内PD-1单抗商业化开局,第一梯队铸就护城河》一文整理。


按照历史的规律,春秋五霸之后三家分晋,之后便是战国七雄,步入混战状态。那么PD-1/PD-L1是否有此规律呢?笔者认为这种可能性非常大。


目前百济神州的替雷利珠单抗已经获批,批准生产,而阿斯利康和罗氏也在加快审批当中(见附表)。



已经批准的5种PD-1加上上表中的三个,这样下来就有8款PD-1/PD-L1药物,即形成市场上所谓的“4+4”(国产进口各4种)。


如果你认为8个PD-1/PD-L1药物已经很多,那么就错了,除了目前已经上市的5个和待上市的3个之外,后面一期临床、二期临床、三期临床有批量厂家在排队(详细见附表)。


上述数据来源:
《平安证券-生物医药:国内PD-1单抗商业化开局,第一梯队铸就护城河》


“4+4”格局形成之后,仍旧有12个国内厂家在排队I期、II期临床试验PD-1/PD-L1药物,蛋糕如何切?


随着上市企业PD-1/PD-L1适应症审批越来越多,想差异化进入还是有一定难度,虽然业内预计PD-1/PD-L1市场规模在1000亿左右,但是根据平安证券的分析报告,“4+4”格局下第一梯队已经铸就护城河,后来者如何切入市场也是需要思考的问题。




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图片来源:品牌方提供

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