重磅！华领医药全球首创新药III期注册临床研究结果首次公开学术报告

11月22日，在2019CDS大会（中华医学会糖尿病学分会第二十三次全国学术会议）上，中华医学会糖尿病学分会主任委员、南京鼓楼医院内分泌科主任朱大龙教授，首次在大会举办的糖尿病治疗寻证治疗寻证医学证据研讨会上公开报告华领医药在研全球首创新药——双重机制葡萄糖激酶激活剂（GKA）Dorzagliatin在未用药2型糖尿病患者中开展的单药治疗III期注册临床研究（HMM0301）结果。

在随后华领医药专题报告会上，中华医学会糖尿病学分会前主任委员、中日友好医院内分泌科代谢中心前主任杨文英教授和中华医学会糖尿病学分会副主任委员、复旦大学附属中山医院内分泌科主任李小英教授也进一步阐述了葡萄糖激酶（GK）在血糖稳态调节中的作用和葡萄糖激酶激活剂（GKA）最新研究数据及进展。

在大会举办的糖尿病治疗循证医学证据专题研讨上，301项目首席研究者朱大龙教授发表了题为《全球首创抗糖尿病治疗新药葡萄糖激酶激活剂Dorzagliatin Ⅱ、III期临床研究》的报告，他明确指出：

中国首发、全球首创的双重机制葡萄糖激酶激活剂Dorzagliatin，基于葡萄糖激酶作为血糖传感器，在血糖稳态调控中发挥核心作用的全球领先科学概念而开发，具有：

数据显示：Dorzagliatin治疗24周后糖化血红蛋白相对基线降低1.07%，药效显著优于安慰剂(p<0.0001)；同时，Dorzagliatin 安全耐受性好，无药物相关的严重不良事件发生，低血糖发生率低于1%，且未出现以往糖尿病新药临床试验中常见的严重低血糖事件，稳态血糖达标率为45%。

朱大龙教授介绍，24周的其他研究结果分析正在进行中，28周延长治疗的安全性研究仍在进展中。此外，针对二甲双胍治疗无效的2型糖尿病患者受试者，Dorzagliatin+二甲双胍联合用药III期注册临床研究（HMM0302）也正在进行中，共纳入约766例受试者，由杨文英教授领衔研究。

在全球范围内，Dorzagliatin是唯一一款已进入III期临床研究的GKA。为什么华领医药会有如此优异的临床表现，又为什么可以领先全球开展GKA验证性临床研究呢？在随后举行的华领医药专题会议上，李小英教授详细阐述了GK在人体血糖稳态调控中的核心作用。

李小英教授认为，Dorzagliatin是一个非常"聪明"的GKA，可以在"需要"的时候激活GK的"传感器"功能——不是简单地降低血糖，更是要提高胰岛功能，把血糖控制在稳态范围，避免低血糖的发生。"Dorzagliatin之所以聪明，在血糖升高、也就是"需要时" 调控胰岛素GLP1及时分泌，达到降低血糖的目的。当血正常了，不需要了，就不激活葡萄糖激酶，达到稳糖目的。" 他解释说。

人体血糖调控是一个高度智能化的稳态调控体系，葡萄糖不仅是大脑的主要能量来源，还是调控人体血糖稳态的“总司令”， GK可以感知葡萄糖的浓度，充当着人体血糖稳态“传感器”的功能，把人体血糖控制在4-6.5 mM 的稳态区间内：根据血糖的微小变化，当血糖浓度高于5.5 mM时，指挥胰岛β细胞分泌胰岛素来降糖；当血糖浓度低于4.0mM时，胰岛α细胞分泌胰高糖素来升糖。当餐后血糖升高时，葡萄糖被转化为肝糖原储存在肝脏、肌肉和脂肪组织中，在空腹和饥饿条件下，肝糖原分解成葡萄糖。这种调控机制既保证了日常生理活动，尤其是大脑的能量供给，又使人体血糖处于稳定状态。

2型糖尿病患者的病因就出在GK功能受损——GK表达水平严重降低，葡萄糖敏感性的丧失，人体无法及时感知血糖变化。2型糖尿病患者的GK表达仅有正常人的20%～40%，控糖激素的分泌时间也严重滞后正常值，因此出现了餐后高血糖、饥饿时低血糖的现象。

现有药物基本上是针对血糖达到短时降糖目的，不能修复“葡萄糖敏感性降低”这一核心病根，因此，不能有效控制糖尿病的发生和发展，导致其成为一种渐进性、胰岛功能退变性慢性疾病。

华领医药的临床和基础研究表明，在糖尿病大鼠中，Dorzagliatin能显著提高胰岛素分泌细胞的数量，恢复肝脏GK的表达至将近正常水平的80%。Ⅰ期和Ⅱ期临床研究也表明，Dorzagliatin能够有效改善GK的功能，双重作用于胰岛和肝脏，改善胰岛早相分泌，提高人体对葡萄糖的敏感性，改善肝脏胰岛素抵抗，达到治病于根的目的。

在华领医药专题会议上，朱大龙教授也回顾了在研Dorzagliatin从Ⅰ期到Ⅲ期的临床研发全程，2013年以来，华领医药完成了4个临床Ⅰ期和临床Ⅱ期的POC试验，并正在进行两个Ⅲ期注册临床试验。

在4个Ⅰ期临床试验中，2型糖尿病患者的24小时血糖得到有效控制，餐后和空腹血糖明显降低，能够有效改善胰岛素早相分泌，降低胰岛素抵抗，同时具有优异的人体药代动力学和酶动力学特征以及良好的安全性。

Ⅱ期临床试验的结果则发表在国际权威杂志《柳叶刀：糖尿病与内分泌学》上，这也是该刊物首次发布来自中国的2型糖尿病原创新药临床研究成果。

研究显示：经过12周治疗以后，Dorzagliatin显著降低糖化血糖蛋白达到1.12%，50 mg 和75 mg BID组中满足复合终点的患者比例显著高于安慰剂组（p值均<0.05），无明显体重增加和严重低血糖事件发生的血糖达标率。Dorzagliatin还具有明显的持续疗效性，停药一周后，葡萄糖处置指数和胰岛素抵抗指数仍然显著改善。

作为302项目的首席研究者和华领医药专题会议主持人，杨文英教授也对Dorzagliatin的临床表现给予了高度评价。她认为，Dorzagliatin的创新性体现在了两个方面。

首先，从作用机理上，Dorzagliatin有效改善了2型糖尿病患者受损的葡萄糖敏感性，并明显改善了患者血糖处置能力。一方面，提高了胰岛β细胞对葡萄糖刺激的敏感性和对葡萄糖信号的应答能力，在餐后血糖升高后，修复了延迟的胰岛素释放，在β细胞的功能上起到了“信号快传”、“早相分泌改善”的作用；同样的原理，Dorzagliatin改善了肠道内胰岛L细胞刺激分泌GLP-1的过程。另一方面，GK的敏感性被激活后，也提高了肝糖原合成的效率，在血糖升高后，肝脏、肌肉和脂肪的葡萄糖摄取及储存能力大大提高。

其次，在研Dorzagliatin是真正意义上由中国完全自主研发的全球首创新药。杨文英教授介绍说，华领医药创始人、CEO陈力博士从担任罗氏中国研发中心首席科学官官时就开始第四代GKA候选化合物研究工作。2011年创办华领医药后，又继续研究第四代GKA产品的基础和临床研发，使Dorzagliatin从临床前试验一直走到Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，历经了近十年的时间，整个过程都是在中国完成的。

杨文英教授也表示，在301项目优异表现的基础上，她非常期待Dorzagliatin与二甲双胍联合用药数据的结果，作为302项目的首席研究者，她说：“明年，我会在这里汇报302项目的研究数据。”

最后，杨文英教授动情地表示，她感觉非常骄傲和自豪，她还号召现场与会人员对陈力博士和华领医药团队的努力付出给予掌声并表示感谢："从第四代GKA化合物发现到未来的产品上市，Dorzagliatin都是由中国人自己完成的。我们期待有更多中国的新药，有更多像华领一样的优秀企业在中国诞生。"