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周爱萍
( 北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院，北京 100021)
【摘要】 生物治疗药物已广泛应用于各个疾病治疗领域，随着早期生物制品专利和数据保护到期，国际上掀起了生物类似药(biosimilars) 开发的浪潮。生物类似药是指与生物原研药含有相似的活性物质，在质量、安全性和有效性方面与原研药具有相似性，临床意义上无差异的药物。由于生物类似药可以更好地满足 公众对生物治疗产品的需求，有助于提高生物药的可及性和降低价格。另一方面，因为生物治疗药物的独特性和复杂性，生物类似药不可能与原研药完全相同。“化学仿制药”的评价原则和法规不适用于生物类似药。许多国家都十分重视生物类似药的研发和管理工作，全球已有 20 余个国家或组织制定了生物类似药相关指南，以建立明确的生物类似药上市审批途径，既保证患者能及时得到这些生物制品，又能确保这些生物制品的质量、有效性和安全性。本文通过对生物治疗药物研发特点及国内外生物类似药研究进展进行综述，以帮助临床合理安全使用。
【关键词】生物治疗药物; 原研药; 参比药; 生物类似药
【中图分类号】 Ｒ97 【文献标志码】 A
【文章编号】 1003 － 3734( 2017) 03 － 0296 － 04
Advances in biopharmaceuticals and biosimilars
ZHOU Ai-ping
( Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences ＆ Peking Union Medical College，Beijing 100021，China)
[Abstract] Biopharmaceuticals has been widely used in the treatment of various diseases. As the expiration of patents and data protection of the original biologic products, there is a international research and development tide of biosimilars. Biosimilars has high comparability or similarity with the original biologic products, so it was usually approved for the same indications with the original biologic products. Usage of biosimilars can reduce the cost of clinical application, but it can not replace the original biologic products because of the complexity and uniqueness. The approval principles and regulations of clinical generic drugs are not suitable for the biopharmaceuticals. More than 20 countries around the world had established the guidelines of biosimilars in order to describe how the biosimilars approval process will work. The guidelines can ensure the affordable and quality of biological products which can meet the clinical needs on efficacy and safety. The research and development property of biologic products and the advances in biopharmaceuticals and biosimilars were reviewed in this paper.
[Key words] biopharmaceuticals; original biologic product; reference biologic product; biosimilars
生物治疗药物是使用生物技术(DNA 重组)，通过生物体合成活性物质，并经纯化、重新折叠、配方等复杂的后续流程生产的药物，如荷尔蒙、单克隆抗体、细胞因子和胰岛素等。生物治疗药物尤其是单克隆抗体主要用于治疗癌症、自身免疫性疾病。最近十多年，生物治疗药物的研发和市场取得了迅猛的发展。很多大制药公司均投入大量资金进行生物治疗药物的研发。据报道，2010 年全球生物治疗药物的销售已达1400亿美元，占全部药品市场的16%[1]。预计到 2020 年，生物治疗药物的比重将超过1/3。值得注意的是，大量的生物原研药的专利保护将在未来几年内到期，这为生物类似药提供了市场机遇。
生物类似药是指与参比药(在该地区已获准上 市的原研药)含有非常相似的活性物质，并在质量、安全性和有效性上与参比药没有临床疗效差异的生物治疗药物[2]。由于生物治疗药物本身的特殊性，生产流程中各个细节的细微差异都可能影响其生物活性和免疫原性，产生药品疗效及安全性上的问题。因此生物类似药不同于传统小分子仿制药，其研发所需的技术、设备和资金的要求更高，审批监管的法规更严。考虑到生物制品药物在多个疾病领域中发挥着重要的作用，同时提高发展中国家患者对费用昂贵的生物制品药物的可及性，降低医疗成本，并减少不必要的重复性临床试验，世界卫生组织(WHO)于2009年发布了生物类似药物指南(Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products) ，用于指导各成员国对重组类生物类似药进行评价。生物类似物FDA名称为 follow-on protein products, EMEA名称为 biosimilar products, WHO名称为similar biotherapeutic products (SBPs) 。欧盟随后建立了一套比较完善的生物类似药的审批法规[3-4]，美国FDA 在 2012 年也出台了关于生物类似药的审批途径[5]，欧洲及美国先后均有生物类似药获批上市。我国和其他一些亚洲和拉丁美洲国家还没有建立完善的生物类似药的监管体系，但由于历史原因，已有模仿原研药生产的生物药上市供患者使用。值得注意的是，这些生物药缺乏和原研药在质量、有效性和安全性方面头对头直接比较，不符合现行的生物类似药的评价标准。
本文主要从生物科技和临床科学的角度，说明生物治疗药物的生产过程及质检的特殊性，并探讨生物类似药研发和监管的现状及未来趋势。
1 生物治疗药物的特点及研发生产的复杂性
与化学合成的小分子药物相比，生物治疗药物的相对分子质量要大得多(某些单克隆抗体的相对分子质量超过150,000 Da) ，且通常具有高度复杂的二维、三维构象，有特定的翻译后修饰和糖基化模式，需要使用生物技术(DNA 重组)通过生物体合成。其活性物质的制造过程一般包括载体构建、细胞转染、细胞活性筛选、建立优质稳定的细胞株、细胞培养和活性物质生产、活性物质纯化、制剂等。
与小分子化合物相比，生物治疗药物的生产和纯化是一个复杂的过程，任何生产步骤的改变都可能影响最终产品的性质，因此可谓“工艺即产品”。生物治疗药物不同于传统药物，传统药物利用可购买获得的底物根据标准的化学工艺合成，拥有精确的化学分子式和分子结构，易仿制。而生物治疗药物的生产有其独特性，是利用活的有机体 (如动物 细胞、酵母菌、植物细胞、细菌、病毒) ，采用多种生物技术，在受控的条件下，经过复杂的转录和修饰、纯化步骤制成，难以仿制，因为蛋白质具有独特的多维结构，其复杂的作用方式目前难以精确复制。此外，生物治疗药物的复杂性还由于产品内在或生产工艺因素造成。即使氨基酸序列相同，且通过相同的细胞或微生物生产，也可能因结构修饰造成约108种潜在的变异体。此外，蛋白质本身非常不稳定，其结构中非共价键的稳定性很容易被外力因素 (如摇动、温度等) 破坏，加热、延长保存、有机溶剂、氧气、pH 改变及其他多种因素都可引起蛋白质结构改变。生产条件(如剂型、操作、储存) 的不同也可影响生物活性，最终导致疗效和安全性不同。
生物类似药的研究更关注于产品工艺的稳定性、产品批间的一致性、产品高级结构的高度相似性和翻译后修饰产物以及其他变异体在产品中组成的可控性、对比研究检测项目的全面性、质量研究方法的先进性、统计分析方法的可靠性等。基于以上研究或条件下以及申报者对产品性质的认知和开发经验的积累，生物类似药物的性质和质量才能得到最为全面的阐释，可比性研究的结果才能用于原研药与生物类似药之间的质量可比性分析。见图 1。
2 目前国内外生物类似药的审批监管及研发现状
随着早期生物制品专利和数据保护的到期，国际上掀起了生物类似药 (biosimilars) 开发的浪潮。因为生物治疗药物的独特性和复杂性，生物类似药很难与参比药完全相同。“化学仿制药”的评价原则和法规不适用于生物类似药。因此，世界各国的立法机构、监管部门和其他政策制定者已制定或正在制定法规、政策和指导原则，以促进这些重要的新型药物的开发上市。许多国家已经建立了生物类似药的审批途径，因为建立明确的生物类似药上市审批途径，既保证患者能及时得到这些生物制品，又能确保这些生物制品的质量、有效性和安全性。
2009 年，WHO 发表了“治疗性生物类似药 (SBPs) 的评价指导原则”，美国于2010 年 3 月参照欧洲审批办法制定了更为严格的生物类似物审批办 法，美国 FDA 于 2012 年 2 月颁发了第一个指导文件草案，2015 年 9 月批准了第一个生物类似药上市。中国于2015 年也发布了生物类似药研发与评价技术指导原则，新颁布的指导原则基本上与国际比较通行的 WHO，FDA 及欧盟药监部门执行的政策是一致的，主要有四大原则: 逐步递进原则、比对原则、相似性原则和一致性原则。在整个生物类似药的研发过程中，与参照药的比对贯穿始终 (比对原则) ，研究中所采用研究方法和技术与参照药采用的应保持一致(一致性原则) ，药学、非临床和临床的研发是一个逐步递进的过程，只有前面取得相似性的结论，后面的研究才能继续相似性评价 (逐步递进和相似性原则) 。
在欧盟已经获批的产品中，首先获批的是相对分子质量相对较小、结构相对简单的品种，如生长激素类。随后获批的是粒细胞集落刺激因子和促红细 胞生成素类产品，其结构和糖基化修饰更为复杂。2014年9月欧盟批准了第一个抗体类生物类似药，该类产品结构更为复杂，变异体组成更加多样。欧 盟的审批过程提示，随着生物类似药研究技术的发展、临床研究数据的积累和监管部门审评经验的丰富，能够获准入市的生物类似药品种将不断增多，覆盖范围将更广。
在申请生物类似药的过程中，申请生物类似药上市的厂家，除了需要提供申请小分子仿制药上市所需的数据外，还需要提供更充分的毒理、临床前和 临床数据。临床前研究主要包括药物毒理学的评价，临床研究主要包括药代动力学和药效动力学，药物疗效和安全性研究，特别是药物免疫原性的检测。 厂家需要在和原研药头对头比较中，证明生物类似药和原研参比药在质量、安全性和有效性上没有临床差别。在此基础上，EMA 还颁发了针对各种类型的生物类似药的临床前和临床研究的指南，如促红细胞生成素、促卵泡激素、生长激素、单克隆抗体、干扰素 α 和 β、胰岛素、粒细胞集落刺激因子等，以指导厂家和监管机构对这些典型药物的研发、申报和审批监管。
3 生物治疗药物的安全性
和传统小分子药物一样，生物治疗药物有因自身的生物活性引起的不良发应。与小分子药物不同，生物治疗药物还有其因免疫原性引起的安全问题。免疫原性是抗原刺激机体产生免疫发应(如产生抗体，T 细胞激活或过敏反应)的能力，是大分子物质特有的。对于非人源的生物药可能因免疫发应引起炎症、过敏和血清病[5]。生物药诱导产生的抗体可能降低其有效性或影响药动学特性。如果人体内承担重要功能的内源性蛋白也被抗体中和，会导致更严重的后果。例如巨核细胞来源的生长因子在一些癌症患者中诱导产生的抗体，中和了内源性促血小板生成素，引起严重血小板减少，以致患者必须接受血小板输注治疗才能生存[6]。另一个例子是人体内源性的促红细胞生成素被抗体中和引起的单纯红细胞再生障碍性贫血[7-8]。
尽可能减弱生物药物的免疫原性，是生物药物研发的一个关键部分，相关技术包括抗体药物人源化[9]( 通常称为“人源化”) 、改良蛋白质结构[10]和优化药物制剂等[11]。特别值得注意的是，许多因素如配方中的辅料和制备过程中蛋白发生聚集的程度，都能影响蛋白质类药物免疫原性的产生。因此，提高蛋白稳定性以减少聚集，使用严格控制的标准化生产流程，保证产品质量，包括纯度和杂质含量，对控制免疫原性非常重要。目前必须在临床研究中检测生物药物的免疫原性。尽管动物实验可用于免疫原性的预测及机理研究，但由于不同种属之间同一药物的免疫原性可以有很大差异，动物实验的数据只能作为参考，不能代替临床研究。因此，从临床 使用的安全性考虑，对生物类似药进行严格监管是非常必要的。
4 生物类似药适应症的外推
总体来说，各个国家的指南规范均对生物类似药的适应症外推持谨慎的态度。FDA 认为不同适应症针对的患者病情不同，治疗方案也不同，跨适应 症外推安全性数据需非常谨慎。EMA 则对外推适应症要求提供来自于对照研究的整体对比性数据并经过充分验证，并且如果参照单抗获许可为免疫调 节和抗肿瘤抗体，则有关两种(或以上)适应症间外推的科学依据更具挑战性。我国的指导原则也有着相似的观点。
5 我国生物类似药研究现状
我国生物制品分为治疗用生物制品或预防用生物制品，每种生物制品又分为 15 类。每种分类取决于药品在国内外的上市情况、原材料、组分以及是否 是对已上市药品的改变，并按照新生物制品或已有国家标准的生物制品申报注册。我国此前未出台明确的生物类似药的审批法规，故目前已上市的针对 生物原研药的“仿制药”都不能达到生物类似药的审批标准。此类非可比性生物药没有与原研生物制品进行充分设计的、头对头的质量、临床前和临床比较研究，其安全性和有效性没有被证明与原研产品相似。
针对国内外药品生产企业在我国开展生物类似药研发的强烈意愿，为促进我国生物制药产业的健康、有序发展，国家食品药品监督管理总局(CFDA) 及时组织药品审评中心等技术部门，在借鉴 WHO 和国内外相关指导原则及国际生物类似药成功研发案例的基础上，充分征求和听取业内专家和企业意 见，结合我国生物药研发的实际情况和具体国情，本着既确保生物类似药与原研药的相似性、同时又能减少企业的研发时间和成本的原则，于 2015 年 3月完成了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》的起草工作。
该《指导原则》明确了生物类似药的定义，提出了生物类似药研发和评价的基本原则，对生物类似药的药学、非临床和临床研究和评价等内容提出了 具体的要求。该《指导原则》的发布，标志着我国对生物类似药的评价管理工作有了可供遵循的基本原则，为进一步规范此类药物的研发，提高其安全性、有效性和质量控制水平奠定了良好基础。CFDA 将根据《指导原则》试行过程中出现的新情况、新问题，及时作出修改完善，进一步细化相关评价标准和要求，以更好地鼓励开发高水平高质量的生物类似药，促进我国生物制药产业健康发展。
总之，我国在生产达到国际标准的生物类似药上还处于起步阶段，但我国药品监督部门已经充分意识到生物类似药与化学仿制药的差别，并已出台专门的生物类似药的指导原则。这一指导原则既符合中国国情，也确保了生物类似药的相似性及安全性。随着这一指导法规的逐步完善，我国的生物制药的环境将更加规范化。生物类似药的研发上市一定程度上能缓解治疗费用高昂，但是严格的监管以保证生物类似药的疗效和安全性，最大程度保证患者获得最安全有效的治疗显然更为重要。
参考文献
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