11月11日，和黄中国医药科技有限公司（简称“和黄医药”或“Chi-Med”）(AIM/Nasdaq: HCM）宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理索凡替尼（surufatinib）用于治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请（NDA）。
在今年6月份，经独立数据监察委员会（IDMC）审核，该药物在治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤的关键性Ⅲ期临床试验中，因提前达到预先设定的主要终点，IDMC决定提前终止研究。
作为当初和黄医药临床和注册部门的负责人，华烨博士是该项目临床开发的决策者之一，方腾于近期采访了华博士，他向我们介绍了索凡替尼当初的开发历程。
Q
1. 您作为该项目的参与者及主要负责人，可以介绍一下研发索凡替尼的初衷和背景吗？
神经内分泌瘤（NET）是起源于人体的肽能神经元和神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤，按照起源，神经内分泌瘤通常分为胰腺神经内分泌瘤和非胰腺神经内分泌瘤。虽然神经内分泌瘤是一种恶性程度比较低的肿瘤，未得到有效治疗最终还是会使疾病进展乃至死亡，比如乔布斯，就是死于胰腺来源的神经内分泌肿瘤。根据Forst&Sullivan公司估计，2018年美国神经内分泌瘤新确诊病例约为1.9万例。在中国，2018年约有65，600例神经内分泌瘤新确诊病例。
索凡替尼是一种具备多种作用机制的抗癌新药。它可以通过抑制抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）来抑制血管生成。而且，索凡替尼还可以抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），借此调节肿瘤相关巨噬细胞，针对肿瘤逃逸而促进机体对肿瘤细胞的免疫反应。基于索凡替尼的多重作用机制，我们也在尝试免疫联合疗法，如索凡替尼联合PD-1治疗多种实体瘤。
索凡替尼分子结构（图片来源：PubChem）
Q
2. 您认为索凡替尼的优势是什么？
索凡替尼对比其他同类药物最显著的优势就是安全性。
我们知道，目前市场上的抗血管生成的肿瘤药物无法长期持续给药，如苏尼替尼和呋喹替尼，病人在连续服用该类药物后可能会出现不耐受，严重时会出现肝功能损伤及出血等不良反应，故一般需要间断性停药。临床试验表明，索凡替尼安全性更高，副作用小，可以连续用药。神经内分泌瘤是一种进展缓慢的肿瘤，能够长期持续给药是治疗成败的关键。对于这类肿瘤，长期服药的安全性与疗效密切相关。
Q
3.请您介绍一下索凡替尼项目的进展情况？
索凡替尼正在中国和美国作为单药治疗或与其他肿瘤免疫疗法联合治疗开展针对多种实体瘤的研究。
中国胰腺神经内分泌瘤研究：2016年3月，和黄医药在中国启动了一项关键性III期注册研究SANET-p，入组患者为低级别或中级别晚期胰腺神经内分泌瘤患者。主要研究终点为无进展生存期。和黄医药预计该研究于2020年上半年达到中期分析的PFS事件数，进行中期分析。（clinicaltrials.gov 注册号NCT02589821）。
美国与欧洲神经内分泌瘤研究：由于索凡替尼以神经内分泌瘤为适应症的II期及III期中国临床试验数据令人鼓舞（clinicaltrials.gov 注册号NCT02267967），且美国Ib期临床试验进展顺利 （clinicaltrials.gov 注册号NCT02549937），和黄医药将计划开展索凡替尼在神经内分泌瘤患者中的注册性研究。
中国胆道癌研究：2019年3月，和黄医药启动了一项IIb/III期临床试验，旨在对比索凡替尼和卡培他滨治疗一线化疗失败晚期胆道癌患者的疗效和安全性。该研究的主要终点为OS（clinicaltrials.gov 注册号NCT03873532）。
免疫联合疗法：2018年11月及2019年9月，和黄医药达成了数个合作协议，以评估索凡替尼联合PD-1单克隆抗体的安全性、耐受性和疗效。其中包括与上海君实生物医药科技股份有限公司在全球共同开发索凡替尼与拓益联合疗法的合作协议，及与信达生物制药在全球共同开发达伯舒联合疗法的合作协议。拓益及达伯舒均已在中国获批。
Q
4. 方腾在本项目里的参与情况及表现？
该项目是当年和记黄埔自主研发投入最大的项目，也是当时SMO中最大的一个项目。我们对比评估了多家颇具实力的SMO公司，最终选择了方腾。
在这个项目里，我们遇到了重重困难和许多突发状况，包括当时国家法规方面的变化，病人招募困难及来自竞品的压力。但方腾出色的项目管理能力及在患者招募中的突出贡献，给了我们极大助力和信心。
1） 法规方面
在2015年底，外资企业临床试验中涉及人体生物样本需国家遗传办申报审批的要求全面实施，这对于我们来说是一个突发状况，因为之前的临床研究启动前没有强制实施这个步骤的，这一流程使研究中心的启动滞后了好几个月。方腾在帮助执行人遗办申请有很强的作战能力，为索凡替尼三期临床试验研究中心启动争取了宝贵的时间。
2） 病人招募
NET是个小瘤种，病人比较分散，而且当时有很多因素分流了我们的病人，对于研究入组来说是个极其困难的任务。比如，胰腺来源的内分泌肿瘤病人通常是在肝胆胰外科就诊，而不是肿瘤内科，这使得本来就少的患者在不同科室更加分散；另外，项目起步阶段，诺华的依维莫司启动了一个免费赠药项目，这又分流了一部分病人。方腾做了详细调研后制定了应对计划，集中精力来科室内筛选病人，跨科室院内及院外推荐病人，做宣传寻找病人，配合申办方开了一系列研究者会和学术研讨会，在病人招募和筛选方面方腾有着重大贡献。
3） 项目管理
方腾在项目管理方面也是非常成熟和老道的，我很欣赏他们及时沟通和缜密的阶梯管理模式，不但确保了该项目每家中心跟踪到位，还保证了对中心反馈问题的迅速回应，提高了管理效率。并且难能可贵的是，在项目延期的情况下方腾最大可能地控制了费用。
华烨：秉承患者至上的初心，才能做好创新药！
华博士还说到，神经内分泌肿瘤项目能够走到现在，源于和黄医药管理层的重视和坚持，体现了病人至上的企业文化。该项目的研发投入如此巨大，难度如此之高，这是我们没有预料到的。但公司没有停止，还是坚持下去了，因为存在未满足医学需求，公司至始至终秉持着患者至上的理念，历尽艰辛地努力把有效的治疗带给患者，因为我们知道NET患者正焦急地等待着这款新药。所以，如果没有这个使命感和韧劲，那就免谈新药研发和患者至上了，这一点和黄医药一直坚守着，也是非常值得赞颂并引以为傲的。
注：本文部分素材来自美通社相关报道
关于方腾
南京方腾医药技术有限公司（“方腾”）成立于2012年，是方恩医药旗下协助临床试验机构进行临床试验的现场管理和具体操作的专业服务组织，即临床试验中心管理组织（Site Management Organization, SMO）。
方腾服务范围
项目准备阶段：伦理递交、合同签署跟踪、启动会准备等。
项目执行阶段：受试者招募、 访视、 依从性管理， 研究文件、 数据、药品、试验物资、样本、安全性管理，监查、质控配合等。
研究中心关闭阶段：数据清理、药物及物资回收、研究资料归档等。