2019年40款药物获BTD认定：默沙东、诺华等巨头你追我赶，国产企业紧随其后

默沙东、诺华、强生、百时美施贵宝、新基、罗氏、勃林格殷格翰、拜耳等8家制药巨头，在2019年共有12款新药获得FDA突破性疗法认定。其中，默沙东3款，强生旗下杨森集团、诺华各2款。国产抗癌新药泽布替尼成2019年首款获得BTD资格认定药物。

认识突破性疗法

2012年7月9日，继优先审评、加速批准和快速通道之后，FDA签署了《安全与创新法案》（FDASIA），开启了突破性疗法（Breakthrough Therapy Designation，BTD）的审批通道。得益于此，诸多用于治疗严重或危及生命的疾病的新药获得了提前或加速批准。

2013年，FDA首次使用该审评方式加快药物审批。2013年11月，罗氏/Genentech的Gazyva(obinutuzumab) 和强生/ Pharmacyclics的Imbruvica (ibrutinib) 成为最早以突破性疗法认定途径获得FDA批准的两个肿瘤药。

突破性疗法的指定标准是，初步临床实验证据必须能够证明，与现有药品或疗法相比，该药物在一个或多个“临床有意义”的终点指标上有“实质性改善”，例如在临床开发早期就观察到了实质性的治疗效果。而是否有“实质性改善”，取决于该药物治疗效果的程度（如有效性的持续时间）和观察到的临床结局（Clinical outcome）。

处于研发阶段的新药一旦获得FDA突破性疗法认定资格，便能享受一系列优惠待遇，包括快速通道药物所享有的所有特权、FDA官员的悉心指导（早在Ⅰ期临床开发阶段便可开始，以推进一项高效药物开发计划的实施），以及有高级管理者和资深评审人员参与，对开发计划进行积极协作性的跨学科评审。

这些优惠待遇预示着该药物有较高的上市可能性，以及各种利好政策将接踵而至。但需要注意的是，获得BTD认证，并不意味着这款药物一定能够被FDA批准上市。并且，如果药物在开发后期未能达到早期期望值，FDA则可以撤销其BTD资格。

11月FDA突破性疗法认定盘点

据动脉网动观不完全统计，截至11月30日，全球在2019年共有40款药物获得美国FDA突破性疗法认定。

在享誉全球的制药巨头中，默沙东、诺华、强生、百时美施贵宝、新基、罗氏、勃林格殷格翰、拜耳等8家公司，在2019年共有12款新药获得认证。其中，默沙东有3款药物获得突破性疗法认定，强生旗下杨森集团、诺华各有2款药物先后获得认证。

需要注意的是，在默沙东获得认证的3款药物中，有2款是自主研发的药物单独获得认证，另一款药物KEYTRUDA则与卫材的LENVIMA组成联合疗法，获得FDA突破性疗法认定。

同样的，百时美施贵宝也是与Nektar合作，通过Opdivo和NKTR-214组成免疫组合疗法获得认定。（PS：由于动观表格一次只能关联一家公司，因此这两款组合型突破性疗法分别只关联了默沙东、百时美施贵宝。）

值得一提的是，2019年第一款获得突破性疗法认定的药物由我国企业研发。1月15日，本土新药研发企业百济神州的一项在研抗肿瘤药——BTK抑制剂BGB-3111 (zanubrutinib)，被FDA授予突破性疗法认定。这是中国大陆自主研发的抗癌新药首次获得FDA突破性疗法认定，对于中国创新药来说具有里程碑意义。

数据来源：动观

勃林格殷格翰的小分子酪氨酸激酶抑制剂Ofev（nintedanib）用于治疗慢性进行性纤维化间质性肺病（ILD）患者。2014年，Ofev已经获得治疗特发性肺纤维化（IPF）的突破性疗法认定，并已批准上市。目前，勃林格殷格翰已经向监管机构递交了该项新疗法的监管申请。

Ofev是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时阻断3种生长因子受体，包括血管内皮生长因子受体，血小板源性生长因子受体，以及成纤维细胞生长因子受体，有效抑制纤维化过程中的信号通路。

今年9月，Ofev还在美国获批用于延缓系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）成人患者的肺功能下降，这是治疗这一罕见肺部疾病的首款获批疗法。

勃林格殷格翰肺纤维化疗法Ofev获FDA突破性疗法认定

10月11日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司宣布，FDA授予其小分子酪氨酸激酶抑制剂Ofev（nintedanib）突破性疗法认定，用于治疗慢性进行性纤维化间质性肺病（ILD）患者。2014年，Ofev已经获得治疗特发性肺纤维化（IPF）的突破性疗法认定，并已批准上市。目前，勃林格殷格翰已经向监管机构递交了该项新疗法的监管申请。

Zejula由Tesaro公司研制，强生旗下公司杨森于2016年4月与Tesaro签订一项全球（日本除外）合作及许可协议，获得Zejula治疗前列腺癌的独家权利。

杨森正在开展III期临床研究MAGNITUDE，评估Zejula联合Zytiga（醋酸阿比特龙）和泼尼松治疗转移性前列腺癌成人患者，该研究入组的患者是比GALAHAD研究更为广泛的更早期的mCRPC疾病患者。此外，杨森也正在开展一项I/II期研究QUEST，评估Zejula的组合疗法治疗mCRPC患者。

Zejula的活性药物成分为niraparib，这是一种口服、小分子、高度选择性多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞，这种作用模式赋予了该药治疗存在DNA修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力。PARP与广泛的肿瘤类型相关，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等。

在美国和欧盟，Zejula于2017年获批用于接受铂类化疗后病情缓解（部分缓解或完全缓解）的复发性卵巢癌成人患者的维持治疗，无论肿瘤BRCA突变或其他生物标志物状态如何。值得一提的是，Zejula是首个在用药之前不需进行BRCA或其它生物标志物检测的PARP抑制剂，能让更多卵巢癌患者获益。

截止目前，在全球范围，已有4款PARP抑制剂获得监管批准上市，另外3款分别为阿斯利康Lynparza（利普卓）、Clovis公司Rubraca、辉瑞Talzenna。

杨森制药Zejula获FDA突破性药物资格 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者

强生旗下杨森制药宣布FDA已授予PARP抑制剂类抗癌药Zejula（中文品牌名：则乐，通用名：niraparib，尼拉帕利）突破性药物资格，用于治疗先前已接受紫杉烷化疗和雄激素受体（AR）靶向药物治疗、携带BRCA1/2基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。Zejula的活性药物成分为niraparib，这是一种口服、小分子、高度选择性多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂。

Gazyva是是罗氏旗下基因泰克研发的药物，该药一款对抗体Fc片段进行糖基化改造（glycoengineered）的抗CD20抗体，它具有更好的清除组织中B细胞的能力。

近年来的科学研究显示，组织中存在的B细胞在狼疮性肾炎中起到重要作用，它们需要被完全清除。Gazyva曾获得FDA批准治疗慢性淋巴细胞白血病，美国FDA已经授予Gazyva突破性疗法认定，用于治疗狼疮性肾炎成人患者。

狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮（SLE）的一种严重并且危及生命的表现。它因为肾脏炎症反应而产生，而增生性狼疮肾炎则是最为严重的狼疮性肾炎形式，患者转变为终末期肾病和死亡的风险很高。目前美国尚无FDA批准的用于狼疮性肾炎的药物。

FDA授予基因泰克Gazyva治疗狼疮性肾炎突破性疗法指定

9月18日，罗氏集团成员Genentech宣布，FDA已授予Gazyva®（obinutuzumab）突破性治疗指定（BTD），用于患有狼疮性肾炎的成年人。该指定基于成人患有增生性狼疮性肾炎的II期NOBILITY研究数据，研究显示，与安慰剂加上标准治疗相比，Gazyva与标准治疗（霉酚酸酯或霉酚酸和皮质类固醇）相结合，疗效更高。

强生旗下杨森公司的在研疫苗，可以预防呼吸道合胞病毒（RSV）在60岁及以上老年人中造成的严重呼吸道疾病。该突破性疗法认定代表着在预防RSV感染方面的一个重要突破。

杨森公司的RSV预防性疫苗是其正在开发的疫苗组合中的一部分，这些在研疫苗针对世界上尚未被满足需求最高的领域。这款在研RSV预防性疫苗，利用了杨森公司腺病毒载体平台的独特特性，将表达RSV病毒融合蛋白的转基因包装在腺病毒载体中。

该突破性疗法的认定是基于杨森公司RSV疫苗的临床数据。与现有标准护理相比，该疫苗显示出具有临床意义的改善。目前，RSV疫苗正处于2b期概念验证性研究之中，主要研究其在65岁及以上老年人中预防RSV的安全性和有效性。

杨森预防性RSV疫苗获FDA突破性疗法认定

2019年9月4日，强生旗下的杨森公司宣布，美国FDA授予其在研疫苗突破性疗法认定，预防呼吸道合胞病毒（RSV）在60岁及以上老年人中造成的严重呼吸道疾病。该突破性疗法认定代表着在预防RSV感染方面的一个重要突破。这款在研RSV预防性疫苗，利用杨森公司腺病毒载体平台的独特特性，将表达RSV病毒融合蛋白的转基因包装在腺病毒载体中。

capmatinib（INC280）是一种研究性、口服、强效、选择性MET抑制剂，此次获得突破性疗法认定，主要用于一线治疗携带MET外显子14跳跃突变（MET exon14 skipping）的转移性非小细胞肺癌。

capmatinib由诺华于2009年从Incyte公司授权获得。根据协议，Incyte授予诺华开发和商业化capmatinib及某些后续化合物用于所有适应症的全球独家权利。

事实上，在此次授予突破性疗法认定之前，FDA还授予capmatinib治疗接受含铂化疗期间或之后疾病进展、携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者的突破性疗法认定。在美国和日本，capmatinib还被授予了孤儿药资格（ODD）。

诺华强效MET抑制剂capmatinib获美国FDA二个突破性药物资格

瑞士制药巨头诺华（Novartis）宣布FDA已授予肿瘤学新药MET抑制剂capmatinib（INC280）一线治疗携带MET外显子14跳跃突变（MET exon14 skipping）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的突破性药物资格（BTD）。之前，FDA还授予了capmatinib治疗接受含铂化疗期间或之后疾病进展、携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者的BTD。

Keytruda（pembrolizumab）与Lenvima（lenvatinib）组合疗法，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。

Keytruda是默沙东公司开发的重磅PD-1抑制剂，而Lenvima是卫材公司开发的口服蛋白激酶抑制剂。这是Keytruda+Lenvima免疫疗法组合获得的第三个突破疗法认定，基于1b期试验KEYNOTE-524/Study 116的最新中期结果。

PD-1抑制剂Keytruda已经获得FDA批准，治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、头颈癌、肝细胞癌（二线治疗先前已接受靶向药物sorafenib治疗的肝细胞癌患者）、肾癌等10多种癌症适应症。2018年7月，Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）在中国获批，治疗一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者，成为了中国首个用于治疗晚期黑色素瘤的PD-1抑制剂药物。2019年3月，Keytruda联合培美曲塞、顺铂在中国获批，一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌。

Lenvima是一款口服酪氨酸激酶抑制剂，2018年6月获得FDA批准一线治疗无法切除的肝细胞癌患者，成为十年来首款治疗肝癌的新系统疗法。2018年9月5日，中国国家药品监督管理局已批准Lenvima（乐卫玛，甲磺酸仑伐替尼）单药治疗既往未接受过系统治疗的不可切除的肝癌患者。

据药明康德报道，默沙东与卫材在2018年3月达成合作，共同拓展Lenvima的适应症范围，并且探索它与Keytruda联用治疗一系列癌症类型的效果。根据协议，两家公司将联合启动新的临床试验，评估Lenvima和Keytruda构成的组合疗法在治疗6种不同癌症（子宫内膜癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、头颈癌、膀胱癌和黑色素瘤）中的效果。

默沙东/卫材Lenvima+Keytruda组合获美国FDA第三个突破性药物资格

7月24日，默沙东（MSD）和卫材（Eisai）联合宣布，美国FDA已经授予Keytruda（pembrolizumab）与Lenvima（lenvatinib）组合疗法突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。Keytruda是默沙东公司开发的重磅PD-1抑制剂，而Lenvima是卫材公司开发的口服蛋白激酶抑制剂。这是Keytruda+Lenvima免疫疗法组合获得的第三个突破疗法认定，基于1b期试验KEYNOTE-524/Study 116的最新中期结果。关于该试验的中期数据的最新分析在2019年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布。

Nektar公司在研疗法bempegaldesleukin（NKTR-214）和BMS的PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）构成的组合疗法，用于治疗初治无法切除或转移性黑色素瘤患者。

Bempegaldesleukin是一款倾向与IL-2信号通路中的CD122受体相结合的激动剂。IL-2信号通路在刺激淋巴细胞的增殖和分化方面具有重要作用，IL-2是最早的癌症免疫疗法之一，然而，IL-2本身会同时激活调节性T细胞（Treg）的增殖，这些细胞会起到抑制免疫反应的作用。Bempegaldesleukin希望通过选择性激活IL-2信号通路，刺激CD8+效应T细胞，天然杀伤细胞和CD4+辅助T细胞的增殖。

2018年，BMS与Nektar达成数额高达36亿美元的研发合作，全方位研究bempegaldesleukin与BMS管线中多种免疫检查点抑制联用（包括Opdivo，Yervoy），治疗多种癌症类型的效果。同时，Nektar也与包括辉瑞和武田在内的多家药企达成合作，检测bempegaldesleukin与其它抗癌疗法联用的效果。

BMS/Nektar组合疗法Opdivo/NKTR-214获美国FDA突破性疗法资格

Nektar Therapeutics与百时美施贵宝（BMS）联合宣布，FDA已授予bempegaldesleukin（BEMPEG，NKTR-214）与Opdivo（欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武单抗）免疫组合疗法突破性药物资格（BTD），用于治疗既往未接受治疗的不可切除性或转移性黑色素瘤患者。目前，评估NKTR-214与Opdivo免疫组合一线治疗晚期黑色素瘤患者的III期临床研究（NCT03635983）正在招募患者。

默沙东旗下获得FDA突破性疗法认定的tepotinib，是一种针对MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药。在次之前，诺华的capmatinib和辉瑞的Xalkori（crizotinib）针对MET突变的NSCLC，也获得了BTD资格。

和竞争对手capmatinib一样，tepotinib是一种口服生物活性抑制剂，它通过与发生c-MET突变的癌细胞结合而起作用，在NSCLC患者中c-MET作为癌症驱动突变的比例仅5%左右。目前还没有针对性的靶向治疗。

默克旗下tepotinib获得FDA突破性疗法认定

美国时间9月11日默克集团宣布，旗下tepotinib已获得FDA突破性疗法认定（BTD）资格，tepotinib是一种针对MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药。

拜耳公司研制的抗癌药物Aliqopa (copanlisib）获得此次突破性疗法认定，主要用于治疗已接受过两种疗法的复发性边缘区淋巴瘤患者。

Aliqopa是一款静脉注射的磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatesitol-3-kinase，PI3K）抑制剂。临床前研究表明Aliqopa能够在亚纳摩尔（sub-nanomolar）水平上抑制主要表达在恶性B细胞中的PI3K-α和PI3K-δ两种激酶亚型。PI3K信号通路在细胞生长、存活和代谢方面都很重要，该信号通路的失控容易引发NHL。Aliqopa能诱导肿瘤细胞死亡，并抑制原发性恶性B细胞的增殖。

Aliqopa能抑制几种关键的细胞信号通路，包括B细胞受体（BCR）信号转导，CXCR12介导的恶性B细胞趋化性，以及淋巴瘤细胞系中的NFκB信号转导。Aliqopa分别曾于2015年和2017年，获得了FDA颁发的孤儿药资格，用于治疗FL和MZL。并于2017年9月获得了加速批准，用于治疗罹患复发性FL，且已经接受了至少两次全身性疗法的成人患者。

拜耳PI3K抑制剂获FDA突破性疗法认定，用于治疗淋巴瘤

5月30日，德国拜耳（Bayer）公司宣布其抗癌药物Aliqopa (copanlisib）获得了FDA颁发的突破性疗法认定，用于治疗已接受过两种疗法的复发性边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）患者。

Pomalyst是新基公司开发的沙利度胺类似物。它是一款口服抗癌小分子药物，具有多种作用机制，是新基公司治疗多发性骨髓瘤的基石之一。该药主要用于治疗曾经接受过全身性化疗的HIV阳性卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma）患者，以及HIV阴性卡波西肉瘤患者。

目前，新基公司也在开展多项临床试验，在其它癌症类型中检验这款新药的效果。

本次突破性疗法认定是基于Pomalyst在一项1/2期临床试验中的表现。这项试验对22名卡波西肉瘤患者进行了治疗，其中15名为HIV阳性，19名曾经接受过前期治疗。

试验结果表明，在HIV阳性患者中，患者的客观缓解率（ORR）达到60%，完全缓解率（CR）达到20%。在HIV阴性患者中，患者的ORR达到100%，CR达到14%。

新基抗癌新药获FDA突破性疗法认定

2019年5月14日 ，新基（Celgene）公司宣布，FDA授予其抗癌新药Pomalyst（泊马度胺，pomalidomide）突破性疗法认定，用于治疗曾经接受过全身性化疗的HIV阳性卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma）患者，以及HIV阴性卡波西肉瘤患者。突破性疗法将加快新药的开发和审评速度。

默沙东公司开发的V114疫苗是一款15价肺炎球菌多糖结合疫苗，这款疫苗主要用于6周至18岁婴幼儿和青少年患者，可以让接种的患者对15种常见的导致肺炎球菌性疾病的血清型病菌产生免疫反应，从而更有效地预防儿童患上肺炎球菌疾病（IPD）。

在今年1月获得突破性疗法认定的同时，默沙东正着手开发V114用于成人预防IPD，这2种适应症彼时均处于III期临床开发阶段。

今年5月，默沙东（MSD）宣布，该公司开发的15价肺炎球菌结合疫苗V114在2期临床试验中达到主要终点。

在6-12周健康婴儿中，与已有13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）相比，对两款疫苗共同覆盖的13种血清型的预防达到非劣效性标准。同时能够引发婴儿对额外两种血清型（22F和33F）的免疫反应。这些结果支持默沙东继续进行这一疫苗的3期临床试验。

默沙东旗下V114疫苗获FDA授予突破性药物资格，适用于6周至18岁婴幼儿、青少年

默沙东（Merck & Co）宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予实验性15价肺炎球菌结合疫苗V114突破性药物资格（BTD），用于6周至18岁婴幼儿和青少年患者预防由疫苗血清型引起的侵袭性肺炎球菌病（IPD）。V114也正在开发用于成人预防IPD。目前，这2种适应症均处于III期临床开发。

crizanlizumab是诺华在2012年通过收购Selexys Pharmaceuticals获得。此次获得FDA突破性疗法认定资格，该药物主要用于预防所有镰状细胞疾病（SCD）基因型患者的血管闭塞性危象（VOCs）。

镰状细胞疾病是一种遗传性血红蛋白分子功能紊乱疾患，当血红蛋白分子暴露在各种环境中，红细胞血红蛋白发生聚合，扭曲变形成镰状。P-选择素驱动血管闭塞过程，这是一种镰状细胞病的痛苦并发症，一般在血管循环被镰状红细胞阻塞时发生。该疾病最严重的病症形式之一是急性胸部综合征，当血液流向肺部时受到限制。

Crizanlizumab是一种人源化单克隆抗体，可与P-选择素结合，后者是一种在内皮细胞和血小板表面发现的蛋白质，在血小板内皮细胞表达，主要引起细胞间相互作用，参与血栓形成或镰刀细胞病相关疼痛危象。

诺华crizanlizumab获FDA突破性疗法认定，用于预防镰状细胞病疼痛危象

诺华单克隆抗体候选药物crizanlizumab（SEG101）获得FDA突破性疗法认定资格，用于预防所有镰状细胞疾病基因型患者的血管闭塞性危象。Crizanlizumab是一种人源化单克隆抗体，可与P-选择素结合，后者是一种在内皮细胞和血小板表面发现的蛋白质，在血小板内皮细胞表达，主要引起细胞间相互作用，参与血栓形成或镰刀细胞病相关疼痛危象。

虽然获得FDA突破性疗法认定不是该药物100%的上市保障，但对制药企业研发工作的激励作用很明显，并且能够帮助企业获得资本市场的青睐和助力。尤其对于非巨头型制药企业而言，这种影响更为明显。

那么2019年全球获突破性疗法认定药物有哪些呢？国产药企表现如何？动脉网专题Pro对此进行了深度盘点，限时免费阅读。

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