【干货】靶向抗肿瘤血管的药物研究进展

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靶向抗肿瘤血管的药物研究进展

吕超智

（广西柳州市人民医院药学部，广西柳州 545006）

【摘要】在绝大多数实体瘤的生长于转移中，血管生成具有十分重要的意义，其过程步骤繁多，病理复杂。要想实现肿瘤治疗的目的，就需要将肿瘤血管生成中一些重要因子作为靶点，同时研制出能够抑制特异性肿瘤血管生成的制剂，或是相关抗体，通过靶向调控对肿瘤的生长、转移进行有效控制[1-2]。本文综述分析了靶向抑制肿瘤血管生成的药物相关研究进展。

【关键词】抗血管生成治疗；肿瘤；靶向治疗

【中图分类号】R979.1 【文献标识码】A

【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.30.191.01

DOI:10.16281/j.cnki.jocml.2019.30.168

1 血管内皮生长因子抑制剂

1.1 VEGF/VEGFR的分子靶向药物

在医学临床中，对于血管内皮生长因子抑制剂的应用时间较短，但是通过大量的实践证明显示，这类药物具有明显的抑制效果[3]。贝伐单抗（avastin）作为人源化单克隆抗体，被美国食品药品管理局批准在抗肿瘤血管生成中进行应用，同时avastin还能够与VEGF-A有效结合，有效抑制肿瘤血管的生成。阿柏西普（Zaltrap）作为血管内皮生长因子的受体，能够与众多靶点进行有效结合，包括：血管内皮细胞生长因子-A、血管内皮细胞生长因子-B以及PLGF等，并且阿柏西普已经被批准用于结肠癌、直肠癌以及肾细胞癌等多种肿瘤癌症中的临床治疗。此外，贝伐单抗和阿柏西普这两种药物还能够用于糖尿病性黄斑水肿的治疗。近几年有大量研究显示，如果患有糖尿性黄斑水肿的患者，其视力损害程度较低，则选择阿柏西普的疗效要比贝伐单抗疗效好。

1.2 内源性血管生成抑制剂

相关研究表明，内源性血管生成剂在抑制肿瘤生成中具有十分直接的效果。血管抑素（angiostatin）对肿瘤血管内皮细胞的生长有较强的抑制功效，能够使得血管内皮生长因子的活性得到控制，从而使得肿瘤血管新生的发生率得到抑制，进而缓减肿瘤的生长。血管内皮抑素（endostatin）是目前比较常见的一种内源性抑制血管生成的制剂，在肿瘤治疗上其效果要比血管抑素显著。血管内皮抑素药物的机制是竞争纤维母细胞生长因子，对内皮细胞的增殖进行有效抑制，从而使得多种实体肿瘤原发灶很多生长转移得到缓减[4]。有研究实践表明，血管内皮抑素在治疗膀胱癌中具有显著的抗肿瘤成效。

2 瘤血管栓塞治疗

组织因子（TF）又被称之为组织凝血活酶因子，其主要分布于人体血管内皮外侧的各种细胞之中，尤其是在人的大脑、肺部以及胎盘中含量更多，是一种外源性凝血及联反应的始发因子。通常，内皮细胞屏障会将循环血液与组织因子隔开，只会在血管内皮受到损伤后才会被暴露于血管腔之中。当tTF被载体被定位于细胞膜后，tTF的激活功能会得到恢复，进而产生外源性凝血级联反应，使得靶位血管内的纤维蛋白堆积，血小板被激活，从而形成血栓，导致血流终端，最终实现抗肿瘤效果。游离的tTF与其融合蛋白的能力不高，再加之体内正常的抗凝作用，因此治疗剂量游离的tTF融合蛋白并不会导致人体正常组织出现血管凝血现象。在以前列腺特异性抗膜抗原为靶点的相关研究中，对于选择性栓塞肿瘤血管，若是与阿霉素联合用药，能够切实提高阿霉素对肿瘤的治疗效果。

3 瘤干细胞为靶点

肿瘤干细胞能够分化成为血管内皮细胞，进而直接参与到血管的生成过程。相关研究表明，Bevacizumab能够促进肿瘤分泌HIF-1，进而使得小鼠小鼠乳腺肿瘤中的肿瘤干细胞快速生长。该研究表明，肿瘤干细胞能够通过其他分泌物来参与到肿瘤血管的生成过程中，也就是说肿瘤干细胞在低氧条件下能够更好地生长。此外，研究表明，肿瘤干细胞在VEGFR2、FAK、MMPs等因子的参与下，通过肿瘤细胞通道的再建，进而形成血管拟态，最终达到促进肿瘤血管生成的目的。以上对抗血管生成药物无法有效抑制肿瘤生长的原因进行了分析，这也是其疗效不佳的主要原因。可见，在今后的研究过程中，将肿瘤血管抑制药剂与肿瘤干细胞抑制药联合使用是一种全新的研究方向[5]。

总而言之，血管生成抑制剂在抗肿瘤中作用的发挥主要是通过降低一些血管活性因子的活性抑制内皮细胞的增殖实现的。在肿瘤临床治疗中，抗肿瘤血管生成药物的应用时间并不是非常长，但是通过大量实验表明该治疗方法具有广阔的前景和良好的治疗成效。

参考文献

[1] 鲁美钰, 仲维兰, 司春枫, etal.肿瘤血管生成机制及抗肿瘤血管新生的靶向药物研究进展[J].安徽医药,2018,22(5):798-802.

[2] 陈丹, 王凯冰, 李加桩, etal.原发性肝癌的抗血管生成靶向治疗现状与挑战[J]. 中国肿瘤, 2017,26(3):203-209.

[3] 颜若蓉, 江岳鑫, 罗凌涛, 等. 肿瘤血管靶向治疗新策略一选择性肿瘤血管血栓栓塞的研究进展[J].国际呼吸杂志,2010,30(14):889-892.

[4] 张百红,岳红云.抗肿瘤靶向药物的分类[J].现代肿瘤医学,2017,25(2):299-303.

[5] 张敏,李佳,俞德超.靶向抗肿瘤单克隆抗体药物应用的现状和展望[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2017,24(9):929-937.

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