Nature：造血干细胞移植“两大突破”，有望提高疗效和安全性！

血液干细胞，也被称为造血干细胞，存在于骨髓中，可自我更新并分化产生所有类型的血细胞。几十年来，骨髓（造血干细胞）移植一直被用于治疗某些血液或免疫系统疾病。然而，这种疗法有很多重要的局限性，包括1)并不是每位患者都能找到一个合适的骨髓供者，2)患者的免疫系统可能会排斥来自供者的外来细胞，以及3)被移植的干细胞数量可能不足以成功治疗患者的疾病。

为了增强疗效，科学家们很早就想到，将造血干细胞从骨髓中分离出来，然后在体外扩增后再用于移植。然而，当他们将造血干细胞放置到实验室的培养皿中后，这些细胞很快就失去了自我更新的能力，要么死亡，要么分化成其它类型的血细胞。

加州大学洛杉矶分校的分子、细胞和发育生物学教授Hanna Mikkola已经专注于研究造血干细胞20多年。她说：“目前，在实验室中实现人类造血干细胞的自我更新依然是一个关键挑战。要想推动领域向前发展，必须克服这个障碍。”

11月27日，最新发表在Nature杂志上的一项研究中[1]，Mikkola教授团队揭示了一种名为MLLT3的蛋白质与人类造血干细胞自我更新之间的关联：激活该蛋白可导致造血干细胞在实验室条件下自我更新至少12倍。

为了找到能够帮助人类造血干细胞实现自我更新的关键，研究者们分析了当这类细胞失去自我更新能力时关闭的基因，并记录了这类细胞开始分化成特定血细胞（如白细胞或红细胞）时关闭的基因。他们还利用多能干细胞制造了缺乏自我更新能力的造血干细胞样细胞（blood stem cell-like cells），并检测哪些基因未被激活。

结果显示，MLLT3的表达与造血干细胞自我更新的潜能密切相关，由该基因表达的蛋白质向造血干细胞提供了维持自我更新能力所需的指令。MLLT3蛋白通过与其它调节蛋白协同工作使造血干细胞系统的重要部分在细胞分裂时正常运作。

接着，Mikkola教授及其同事想知道，如果在实验室培养皿中维持造血干细胞中MLLT3蛋白的水平是否就足以提高它们的自我更新能力。利用一种病毒载体向造血干细胞中插入一个活化的MLLT3基因后，他们观察到，在培养皿中，功能性造血干细胞的数量能够增加至少12倍。更重要的是，MLLT3使得造血干细胞以安全的速度自我更新，这些干细胞并没有出现任何危险的特征，如增殖过快或突变，以及产生可能会导致白血病的异常细胞。

在“数量”上取得突破后，研究团队希望进一步实现，这些在实验室中产生的造血干细胞能够在被移植后正常工作。

尽管最近有其它研究已经鉴定出可帮助人类造血干细胞在实验室中增殖的小分子，但当Mikkola教授团队使用这些分子时，他们发现，虽然造血干细胞的自我更新总体得到了改善，但这些细胞不能维持适当的MLLT3水平，且被移植到小鼠中后无法发挥作用。因此，他们希望，通过结合调节MLLT3基因，可使被改造的造血干细胞既能在体外保持自我更新，又能在移植后可很好地融入小鼠骨髓，有效产生所有类型的血细胞。

总结来说，Mikkola教授等科学家认为，使造血干细胞在受控的实验室条件下实现自我更新将为治疗多种血液疾病开辟许多新的可能性。他们的下一步工作包括鉴定出造血干细胞中影响MLLT3“开关”（on-off switch）的关键调节因子，以及找到控制这些调节因子的化合物。这样一来，他们就有可能找到打开和关闭MLLT3更安全的方法了（相比通过病毒载体插入MLLT3基因可能更安全）。

造血干细胞移植目前主要用于治疗血癌，除了在可及性、疗效等方面存在局限性，还具有一定的危险性。因为，目前在移植前，医生依靠全身放疗或有毒的化疗药物来杀死需要接受移植的患者体内现有的缺陷造血干细胞，为被移植的细胞进入骨髓扫清道路，腾出空间。而这种预处理不仅会杀死患者自己的造血干细胞，还会杀死骨髓中许多其它细胞。这会导致不孕，埋下癌症的种子，还会严重损害免疫系统，需要长时间的住院治疗。

11月29日，据Nature报道，一些研究团队在改善造血干细胞移植这类副作用方面也取得了重要进展，他们找到了在移植前靶向清除患者骨髓中已有造血干细胞的方法，这种方法不会再破坏骨髓中的其它细胞。

“我们可以把骨髓想象成一家酒店，其中的各类细胞就好比住酒店的客人。在造血干细胞移植前，实际上只需要赶走骨髓中的一些‘客人’，即，缺陷的造血干细胞，但目前医生们采用的方法，是赶走所有客人，即，摧毁骨髓中的所有细胞，那些依然可对患者起保护作用的细胞也无辜牺牲了。”生物技术公司Forty Seven的研发副总裁Jens-Peter Volkmer解释道。

为了达到移植前只清除患者骨髓中造血干细胞的目的，Forty Seven在猴子中采用了两种抗体的联合治疗。一种抗体用于阻断c-Kit分子的活性，该分子存在于造血干细胞中；另一种抗体用于抑制一种名为CD47的蛋白质，一些免疫细胞表达了该蛋白。CD47抗体可使免疫细胞清除被c-Kit抗体靶向的干细胞。初步结果显示，这种联合减少了骨髓中造血干细胞的数量。

另一家名为Magenta Therapeutics的公司与美国NIH的研究人员合作，测试了一种不同的抗体（猜测是抗体-药物偶联物），该抗体可结合c-Kit然后释放一种毒素来杀死产生c-Kit的造血干细胞。来自小鼠和猴子的研究数据表明，这种抗体能够杀死骨髓中足够的干细胞，支持被移植的细胞的生存，而不会破坏其它细胞，如免疫细胞。

这些积极的进展揭示了在未来靶向清除患者骨髓中造血干细胞的可能性，从而将使造血干细胞移植更安全。