Science：新药研发突破技术——sci-Plex！

高通量筛选是药物研发非常基础的一步，但充满了局限性，比如仅通过细胞存活情况、细胞形状改变分析来初步判断被筛化合物是否值得进一步研究。这种粗略的检测通常忽略了微妙的基因表达或细胞状态的变化，限制了研究者对候选药物作用机制、异质性反应等信息的深入了解。

12月5日，最新发表在Science杂志上题为“Massively multiplex chemical transcriptomics at single cell resolution”的一项研究中，来自华盛顿大学等机构的科学家们描述了一种名为sci-Plex的新技术，该技术结合了细胞核标记技术的改进以及单细胞基因表达分析的进步，可分析和定量响应成千上万种不同化合物的单细胞的基因表达，了解单个细胞在受到不同化合物作用时会发生什么，揭示药物对细胞所起的作用。

sci-Plex机制：Cells corresponding to different perturbations are lysed in-well, their nuclei labeled with well specific “hash” oligos, followed by fixation, pooling and sci-RNA-seq.（图片来源：Science）

概念验证研究中，研究人员利用sci-Plex进行了一次筛选：用180种被用于治疗癌症、HIV或自身免疫疾病的化合物处理三种不同的癌症细胞系（白血病、肺癌和乳腺癌）。

在其中一个实验中，科学家们共测定了来自5000多个独立被处理的样本的约65万个单细胞的基因表达（转录组）。结果显示，某些癌细胞对特定的化合物的反应方式存在显著差异。

“今年早些时候，我们只能实现在单个实验中分析来自较少不同样本的数以百万计的细胞。而现在，有了sci-Plex，我们可以分析来自成千上万不同样本的数百万个细胞。这是令人振奋的进步。”领导该研究的Cole Trapnell博士说。

研究者们还利用sci-Plex对一类抗癌药——HDAC抑制剂的作用模式进行了更深入的研究。结果发现，癌细胞基因调控的变化与这些抑制剂通过阻断能量来源来阻止癌细胞增殖的作用机理相符。

此外，该研究还证实，利用sci-Plex获得的细胞基因表达谱还可揭示药物的效力。随着剂量的增加，研究者们可观察到细胞对药物响应的平稳增长。

总结来说，科学家们认为，借助sci-Plex可获得细胞响应的全局视图，弄清候选药物的作用机制将非常有用。

Trapnell博士相信，sci-Plex可能会成为精准医学的有用工具。“以抗癌来说，我们最终是希望杀死整个肿瘤，所有肿瘤细胞，因此，理解不同细胞对药物的不同响应对于设计可‘治愈’癌症的疗法至关重要。”他说。