君联医疗新药速递 第35期

本周新药数据共10个，其中肿瘤7个，皮肤1个，心血管1个，代谢1个

第一三共和AZ联合宣布DS-8201在2期乳腺癌的治疗结果，末线治疗的ORR仍然接近61%，相当惊艳。ADC近2年在国内又呈热火燎原之势，不过主要还是集中在Her2这个先天独厚的靶点，虽然各家公司表明自己在antibody、linker和payload有独到的地方，但仍然有呈红海的趋势。DS8201这次在群雄环伺中突围而出，确实让人惊喜，但这是因为1个抗体带8个低毒的小分子还是因为潜在的IO效应，原因仍不甚明朗。在这种MoA缺乏明确区分度的赛道，后续进入的企业若仍想进入到舞台，只能靠数据说话了。

 2019年ASH年会在12月召开，精彩纷呈，除了新一代BTK抑制剂开始亮相外，双抗和CART开始呈双雄争霸局面。此前CART对于难治复发的白血病淋巴瘤，基本可以认为是最后的白马骑士，虽然价格奇高无比，但仍被视为是最后一颗子弹，而双抗虽然已经有肿瘤产品上市，但由于半衰期和成本等问题，一直被遗忘在角落，但这种局面可能要改观了。本届ASH罗氏、BMS、再生元、xencor和genmab纷纷公布了CD3-CD20和CD3-BCMA的临床结果，ORR和CR都比较惊人，这不由让吃瓜群众开始想象，若双抗能头对头击败CART会产生什么样的结果？Juno，Gilead和诺华又该如何应对？如此刺激的场面，欲知后事，只能等待下回分解了。

 罗氏Tecentriq三联疗法一线治疗BRAF突变黑色素瘤3期试验达到主要终点

罗氏宣布PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab）与Cotellic（cobimetinib）和Zelboraf（vemurafenib）联用，在治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤患者的3期临床试验中，与活性对照组相比，达到减少疾病恶化或死亡风险的主要临床终点

Tecentriq是一种PD-L1单抗癌症免疫疗法，Cotellic是一种MEK1/2（一种有助于控制细胞生长和存活的细胞信号传导途径中的蛋白质）抑制剂，Zelboraf是一种BRAF抑制剂

3期，多中心，双盲，安慰剂对照的随机研究，研究对象是先前未经治疗的BRAF V600突变阳性、转移性或不可切除的局部晚期黑色素瘤患者，主要终点是PFS

患者的无进展生存期（PFS）产生具有临床意义的显著改善，观察到的安全性与单个药物的已知安全性一致点

FDA批准Amarin鱼油产品扩展适应症，降低特定患者心血管疾病风险

美国FDA宣布，批准使用Vascepa（icosapent ethyl）作为辅助治疗，降低甘油三酯水平高于150 mg/dL成年人的心血管疾病风险

Vascepa是由高纯度的icosapent ethyl组成，源于天然鱼油成分ω-3脂肪酸

研究对象包括年龄在45岁以上，有冠状动脉、脑血管、颈动脉和周边动脉阻塞性疾病病史的患者，或50岁以上，有糖尿病和其他心血管疾病风险因素的患者

接受Vascepa治疗的患者发生心血管事件（如中风或心脏病发作）的可能性显著降低

Keytruda三联疗法2期结果积极

BioLineRx公司在欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO IO）上公布了该公司开发的BL-8040与PD-1抗体Keytruda，以及化疗联用，治疗转移性胰腺癌患者的2a期临床试验结果

BL-8040是一款靶向趋化因子受体CXCR4的多肽类拮抗剂，通过抑制CXCR4的功能，BL-8040能够影响免疫细胞运输，效应T细胞的肿瘤浸润，以及减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，从而将“冷”肿瘤变“热”

2a期临床试验，入组患者患有4期（Stage IV）转移性胰腺癌，而且在经过一线化疗后疾病继续进展

在能够接受疗效评估的22名患者中，7名达到部分缓解（PR），10名患者达到稳定疾病（SD），总缓解率（ORR）为32%，疾病控制率（DCR）为77%。这一数值优于目前的二线标准化疗（ORR为17%，DCR为52%）

BL-8040的作用机制

数据来源：BioLineRx

LEO制药IL-13抗体tralokinumab治疗湿疹达到3项关键性3期临床试验终点

LEO Pharma A/S公司宣布，全人源化IL-13单克隆抗体tralokinumab，在3项治疗中重度特应性皮炎（湿疹）成人患者的关键性临床试验中，达到所有主要和次要临床终点

Tralokinumab是一款IL-13单克隆抗体

三项关键性3期临床试验，入组适于接受全身性疗法的中重度特应性皮炎患者，检验tralokinumab作为单药疗法的疗效和安全性

在3项治疗中重度特应性皮炎（atopic dermatitis，又名湿疹）成人患者的关键性临床试验中，达到所有主要和次要临床终点，在未来的科学会议上公布这些试验的详细结果

Sarepta Therapeutics公司的Vyondys 53（golodirsen）获FDA加速批准

FDA宣布加速批准Sarepta Therapeutics公司的Vyondys 53（golodirsen）上市，治疗适于使用外显子53跳跃治疗的杜兴氏肌营养不良症（DMD）患者，大约占DMD患者总数的8%

Vyondys 53是一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸。它靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，引入外显子53跳跃，旨在产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白

两部分的临床研究进行疗效评估。第一部分包括12名DMD患者，8名患者接受Vyondys 53的治疗，4名接受安慰剂治疗。第二部分为开放标签试验，包括第一部分的12名患者和13名新的DMD患者

接受>48周治疗后，患者平均肌萎缩蛋白水平从正常水平的0.1%（基线）提高的正常水平的1.02%

Kite的CAR-T疗法KTE-X19递交上市申请

吉利德科学旗下Kite公司在刚刚结束的ASH年会上宣布，其靶向CD19的CAR-T疗法KTE-X19向美国FDA递交了该疗法的生物制品许可申请（BLA）

KTE-X19是一款靶向CD19的自体CAR-T疗法。它使用了包含T细胞筛选和淋巴细胞富集的XLP制造工艺

入组MCL患者，其此前已经接受过5种前期治疗，包括化疗，抗CD20单克隆抗体疗法，BTK抑制剂ibrutinib或acalabrutinib，但患者产生耐药性或疾病复发

在60名可以评估疗效的MCL患者中，患者疾病的总缓解率（ORR）达到93%，其中67%达到完全缓解（CR）

Seattle Genetics的HER2特异性TKI达到3期临床终点

Seattle Genetics公司宣布，其HER特异性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂tucatinib，在治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的关键性3期试验HER2CLIMB中，达到试验的主要和关键性次要终点

Tucatinib是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高选择性，但对同属人表皮生长因子受体家族的EGFR没有明显抑制作用

随机双盲含活性对照，旨在比较tucatinib联合标准治疗药物曲妥珠单抗和卡培他滨，与曲妥珠单抗和卡培他滨联用相比，在治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的疗效与安全性。入组患者已接受过曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1的治疗，并有47%携带脑转移瘤

加入tucatinib的三联组合疗法显著提高患者的无进展生存期（PFS），与活性对照组相比，将患者的疾病进展或死亡风险降低46%，达到试验的主要终点

 阿斯利康和第一三共重磅ADC疗法达到临床主要终点

阿斯利康和第一三共（Daiichi Sankyo）公司联合宣布，双方共同开发的抗体偶联药物（ADC）trastuzumab deruxtecan（DS-8201），在治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的关键性2期试验DESTINY-Breast01中，达到主要研究终点

DS-8201是靶向HER2的创新ADC，它将靶向HER2受体的全人源化单克隆抗体trastuzumab通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起。这款ADC能够在抗体上连接更多的细胞毒素，从而可能具有更好的杀伤肿瘤的效果

关键性2期临床研究，参与该试验的184名患者平均接受过6种前期疗法，其中包括ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)，trastuzumab，pertuzumab等

接受DS-8201治疗的患者达到60.9%的客观缓解率（ORR），和97.3%的疾病控制率（DCR）。患者的中位缓解时间（DOR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为16.4个月

Forty Seven的CD47靶向疗法初步临床结果积极

Forty Seven公司在第61届美国血液学会（ASH）年会上宣布，其靶向CD47的单克隆抗体magrolimab，与azacitidine组成的联合疗法，在治疗骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者的1b期试验中，表现出优于azacitidine单药疗法的治疗效果

magrolimab是一款以CD47为靶点的单克隆抗体。CD47为癌细胞上过度表达的免疫调节分子，是癌细胞为了避免被巨噬细胞吞噬而发出的“别吃我”信号

b期临床试验，旨在验证magrolimab与azacitidine联合治疗不适合化疗的高风险MDS患者和初治AML患者中的疗效

患者的总缓解率（ORR）达到92%，其中50%的患者达到完全缓解（CR），33%的患者达到骨髓形态学CR，8%的患者的血液学数据得到改善，8%的患者病情保持稳定

罗氏CD20-CD3双特异性抗体初步临床结果积极

罗氏（Roche）公司旗下基因泰克（Genentech）公司，在第61届ASH年会上，公布了该公司开发的两款CD20-CD3双特异性抗体的临床试验结果。这两款双特异性抗体分别名为mosunetuzumab和CD20-TCB，它们能够起到T细胞连接器（T-cell engager）的作用

Mosunetuzumab和CD20-TCB一方面可以靶向B细胞表面表达的CD20抗原，另一方面可以结合T细胞表面的CD3受体。它们可以将患者的T细胞募集到B细胞周围，并且激活T细胞消灭B细胞

1/1b期临床试验中，mosunetuzumab作为单药，治理R/R NHL患者，其中包括曾经接受过CAR-T细胞疗法治疗，但是疾病复发或者对CAR-T疗法产生耐药性的R/R NHL患者

mosunetuzumab在惰性NHL患者中达到62.7%（n=42/67）的客观缓解率（ORR），在侵袭性NHL中达到43.3%（n=46/124）的ORR。完全缓解（CR）率分别为43.3%（惰性NHL）和19.4%（侵袭性NHL）。在曾经接受过CAR-T疗法的患者中，ORR为38.9%（n=7/18），CR为22.2%（n=4/18）

CD20-TCB的抗体结构

数据来源：Roche