医药行业千亿美元联姻的背后
来源: 医药魔方/yiyaomofang
2019年是全球医药行业交易并购频发的一年。根据医药魔方InvestGo统计，这个数字达到了650多起，其中与创新药相关的交易并购有近100项，规模最大的10项公司并购的金额合计达到了1809亿美元。
来源：医药魔方InvestGo
11月21日，美国制药巨头百时美施贵宝（BMS）宣布成功并购新基（Celgene），作价740亿美元（约合人民币5200亿元）。这笔交易自2019年1月宣布到正式完成，这么大规模的并购仅用了11个月就能完成，在医药产业并购史上堪称“神速”。并购原本在2019Q3即可完成，但一直延续到了11月份。除了投资者的反对，银屑病药物Otezla（apremilast）成为了收购的阻碍。今年8月，新基为其Otezla确定了买家。安进（Amgen）同意以134亿美元的价格收购这款银屑病治疗药物。这笔交易也成为2019年金额最大的单项药物权利收购。从2018年财报来看，BMS总收入225.61亿美元，其中50%的收入由Opdivo和Eliquis两款药贡献。新基2018年全年总收入152.81亿美元，其中Revlimid销售额逼近100亿美元，但是该品种在美国面临专利悬崖。美国专利商标局（PTO）2月初的一项判决让双方投资人吃了定心丸，裁定Dr. Reddy针对Revlimid的3项专利发起的挑战无效，也就意味着Dr. Reddy不能在2023年之前冒险上市Revlimid的仿制药。两家公司完成合并后预计会节省25亿美元的成本并且大幅提升盈利。BMS董事长兼CEO Giovanni Caforio在完成交易时指出，“BMS+新基”将创造肿瘤（实体瘤和血液肿瘤）领域全球最顶尖的产品线，同时其研发管线支柱将建立在免疫检查点抑制剂Opdivo、Yervoy以及骨髓瘤治疗药物Revlimid、Pomalyst的基础上。今年6月，艾伯维（AbbVie）宣布与艾尔建（Allergan）达成收购协议，以630亿美元收购艾尔建，该交易预计在2020Q1完成。4年前，辉瑞曾对艾尔建提出1600亿美元的意向收购价格，此次艾伯维的报价打了将近4折，似乎是捡了个大便宜，不过也有行业观点认为，不能仅看收购数字，还要看艾尔建的负债数据，对于如今的Allergan来说，这已经是一个很公允的价格。艾伯维2018年的全年总收入327.33亿美元，其中Humira创造了199.36亿美元的销售记录，在AbbVie总收入中的占比达到60%。与艾伯维严重依赖于Humira类似，艾尔建的收入也主要来自于重磅药物保妥适（Botox）。根据该公司年报，2018年艾尔建销售额为157亿美元，其中Botox（包括医疗用和化妆品用）销售额为35.77亿美元，占该公司全部销售额的34%。该收购完成后，将减少艾伯维对Humira这个单一产品的依赖，这对艾伯维来说至关重要，因为2023年以后，随着生物类似药进入美国市场，Humira的销售收入将迅速减少。Array BioPharma成立于1998年2月，主要上市产品是2018年6月获得FDA批准的用于治疗BRAFV600E或BRAFV600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤组合疗法Braftovi (encorafenib)+Mektovi (binimetinib)。从产品成熟度来看，Array相对还是一家小型的创新药企业，2018年营收1.74亿美元，且一直处于净亏损状态。与辉瑞2018年高达536亿美元的收入相比，Array的体量实在微不足道。不过在辉瑞看来，114亿美元并购Array将使自己的肿瘤药物产品线更为多样化。目前Array有30多项针对实体肿瘤适应症的临床试验进行中，长远来看或对辉瑞带来积极影响。辉瑞被誉为“宇宙大药厂”，但是在肿瘤免疫（I-O）这波热潮中却没有占据太好的位置，最主要的PD-L1产品Bavencio (avelumab)在2018年并没给辉瑞带来太多好消息。辉瑞2018年销售最好的3款产品分别是肺炎疫苗Prevnar 13、疼痛用药Lyrica（普瑞巴林）、乳腺癌新药Ibrance。且普瑞巴林的化合物专利和疼痛适应症专利已经在2018/12/30到期。在辉瑞CEO Albert Bourla看来，目前仿制药对辉瑞冲击严重，收购Array可以在大肠癌业务上奠定坚实基础，有效结合辉瑞现有的乳腺癌和前列腺癌系列的专业产品。
诺华+The Medicines：抢占 siRNA前沿疗法
11月24日，诺华宣布将以每股85美元、总价约97亿美元现金收购总部位于美国的生物制药公司The Medicines Company。交易已经获得双方董事会的一致批准。
该并购或将为诺华增添一款可能成为同类首创的、以PCSK9为靶点的siRNA抑制剂inclisiran。The Medicines公司原计划在2019年Q4和2020年Q1分别在美国和欧洲提交inclisiran的新药上市申请。
诺华在新闻通稿中称，inclisiran的上市或将在2021年为诺华增加销售额。心血管产品线的扩大还可以使诺华更好发挥核心业务能力，包括其在美国乃至全球强大的心血管一线团队。此外该项交易也符合诺华的资本配置战略重点，即投资变革性创新和为股东创造长期价值。
诺华的投资组合现在包括因心力衰竭而出售价值10亿美元的Entresto，以及今年早些时候以1.5亿美元获得Ionis Pharmaceuticals的实验性RNA靶向分子。
相比于其他“买买买”的跨国巨头，礼来在业内的大交易相对较少。今年1月份，礼来提出要花费近80亿美元收购仅成立了6年的生物科技公司Loxo Oncology时，业内普遍感到比较震惊。Loxo可以算是生物科技领域的一匹黑马，其在业内的知名度需要从FDA批准的不限瘤种的治疗药物TRK抑制剂larotrectinib（LOXO-101）说起。
larotrectinib是一种选择性靶向神经营养型酪氨酸激酶受体（NTRK）蛋白家族的药物。2018年11月26日，FDA批准其用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。这也是FDA第二次基于生物标志物而不是肿瘤起源部位而批准的癌症疗法。
不过Loxo的合作伙伴拜耳却马上行使合约权利，拿走了larotrectinib及其二代TRK抑制剂LOXO-195的权利，使礼来连联合推广销售的机会也没有，削弱了当初收购Loxo的意义。即便如此，Loxo也可以给礼来的肿瘤产品管线带来明显的补强。
在今年的WCLC和ESMO大会，礼来分别公布了LOXO-292治疗RET融合阳性非小细胞肺癌和RET突变型甲状腺髓样癌的临床结果，并计划2019年年底前向FDA递交LOXO-292新药上市申请（NDA）。
从这两年礼来业务板块调整的逻辑来看，肿瘤和自身免疫药物是其布局的新亮点。2018年全球十大畅销抗肿瘤药排名中，礼来没有产品在列。通过收购Loxo，礼来能否在肿瘤领域回归第一梯队呢？
罗氏从2019年2月就传出将斥资近50亿美元收购Spark，并计划于2019年Q2完成。但是到了2019年4月4日，罗氏称原定4月3日以43亿美元收购Spark Therapeutics的计划未能完成，将延至5月2日。不过等到5月份，罗氏再次称联邦贸易委员会需要更多时间来完成评估，交易仍然需要延迟。2019年7月，双方董事会同意延长罗氏以43亿美元收购这家美国基因治疗专业公司的最后期限。罗氏在提交给美国监管机构的一份文件中表示，两家公司延长合并协议的新截止日期现在是2020年4月30日，而不是2020年1月31日。罗氏表示，这一改变为完成交易提供了额外的时间。罗氏收购Spark可以获得一款已经上市的用于治疗遗传性失明的基因疗法Luxturna，以及后者一种用于甲型血友病的在研创新基因疗法SPK-8011，预计在2019年将开展III期临床试验。
2019年12月3日，安斯泰来(Astellas）宣布总额约30亿美元收购Audentes，后者的主打管线是基因疗法。Audentes目前进展最快的产品是治疗X连锁神经肌肉退行性疾病AT132。
AT132针对的含有MTM1基因的功能副本，利用腺相关病毒类型8（AAV8）为载体，根据AAV8靶向骨骼肌的能力，在单次静脉注射后增加靶向组织中肌管蛋白表达的能力，为患者提供显著改善的结果。
在10月举行的世界肌肉学会第24届国际年会上，Audentes公司公布参加其ASPIRO试验的12例患者的结果。结果显示， AT132基因治疗的首批7名患者现在不依靠呼吸机，能够站立或行走。也正是因为这个积极的结果，引来了安斯泰来以高于2倍市值的收购。
安斯泰来总裁兼CEO Kenji Yasukawa在新闻稿中表示，Audentes的产品对安斯泰来现有的管线是一种补充，尤其是用于治疗x连锁肌小管肌病（XLMTM）的领先项目AT132。安斯泰来希望通过与Audentes的合作，建立基因治疗领域的领先地位。
按照美国的投资生态圈，如果创业者掌握/获得了潜在重磅的技术/候选产品，创立一家“小而美”的创新药企业不失为一种选择。早期有风险资本的灌溉，随着pipeline的不断推进，接着在纳斯纳克等二级市场IPO并再融资，最后巨型制药企业收购。不难发现，2019年跨国巨头发起并购的目的，既有重磅产品到期叠加研发不顺而期望通过并购改善未来盈利能力；也有巨头为保持领先位置而发起的对产品管线和新治疗手段的收购。除了上述案例，一些在2018年尚未敲定的天价并购案也终于尘埃落定。诸如武田制药完成了对罕见病巨头Shire的收购，GSK完成了对Tesaro的收购。创新药企业合并，会是2019年新常态吗？