盘点 | 中国TOP10生物类似药

2015年3月，国家药品监督管理局（NMPA）发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，首次明确了生物类似药的定义，提出了生物类似药研发和评价的基本原则，对生物类似药的药学、非临床和临床研究和评价等内容提出了具体的要求。

生物类似药，也被称为生物仿制药，是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。随着原研生物药专利到期及生物技术的不断发展，以原研生物药质量、安全性和有效性为基础的生物类似药的研发，有助于提高生物药的可及性和降低价格，满足群众用药需求。

2019年是中国生物类似药的元年。在2月25日，NMPA批准了复宏汉霖的利妥昔单抗注射液（商品名：汉利康®）的上市，该药是复宏汉霖旗下自主研发的首个单抗药物，也是首个中国“国产”生物类似药。之后，百奥泰生物研制的阿达木单抗注射液（商品名：格乐立®）、海正药业研制的阿达木单抗注射液（商品名：安健宁®）和齐鲁制药研制的贝伐珠单抗注射液（商品名：安可达®）均在2019年11月7日、12月6日、12月9日先后获批上市。这也标志着中国在2019年在生物类似药领域迎来了突破性的进展。

图1. 汉利康®、格乐立®、安健宁®、安可达®的商品外观

从各国和地区的研发管线数量来看，中国大陆拥有391个生物类似药，位居全球第一。印度（300个）和美国（262个）分别是榜眼和探花，紧随其后的是韩国（147个）、俄罗斯（115个）、欧洲（80个）、中国台湾（72个）、日本（68个）、瑞士（67个）、欧盟（64个）。中国的在研项目数量最多，可谓是生物类似药领域的“领头羊”，这也侧面反应了国内药企在生物类似药研发的激烈竞争。

此外，中国在生物类似药上布局的企业有近180家，其中代表性的企业有苏州康宁杰瑞、齐鲁制药、浙江海正、复宏汉霖、正大天晴、三生国健、双鹭药业、华兰基因、百奥泰、安徽安科生物、嘉和生物、哈药集团生物工程、通化东宝生物、厦门特宝、信达生物、上海复旦张江生物等。

生物药是制药行业近年来发展最快的子行业之一，全球市场规模预计将会从 2016 年的2020亿美元上升到2022年的3260 亿美元，年复合增速8.3%。我国市场规模由2012年的627亿元，增长到2016年的1527亿元，年复合增长率达到24.9%。Frost&Sullivan预计2016-2021年中国生物药将保持16.4%的年复合增长率，到2021年达到3269亿元的市场规模。随着生物类似药的蓬勃发展，其在生物药中所占的比重越来越大。之后几年将会是生物类似药发展的黄金阶段，其潜在的市场规模巨大。

近年来，我国制定和颁布了多项鼓励生物类似药研发的相关政策。

2015年2月，CDE发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，首次明确了生物类似药的定义，标志着我国对生物类似药的评价管理工作有了可供遵循的基本原则，为进一步规范此类药物的研发，提高其安全性、有效性和质量控制水平奠定了良好基础。

2016年7月，《 注册管理办法（修订稿）》进一步规范了生物类似药的概念，严格了生物类似药的审批标准。

2017年3月，国家药典委员会发布关于对“生物制品通用名命名原则规程”征求意见的通知，规范生物制品通用名方法，生物类似药命名和原研无区别。我国生物类似药管理逐步走向正轨，未来类似的单抗药物须以生物类似药申报，很难再以新药申报的方式获批，提高了单抗研发的壁垒，本次命名原则规程是对这一政策导向的细则。

2017年7月，CDE发布关于“贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评的考虑”征求意见通知，这是首次基于单品种研发制定审评要点。

2017年10 月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了联合发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，再一次明确提出支持生物类似药发展。

2017年12月,国家发改委发布《增强制造业核心竞争力三年行动计划（2018-2020年）》的通知。政策再度支持创新药,同时明确首家生物类似药为高端药品。鼓励市场潜力大、临床价值高的专利到期，首家化学仿制药和生物类似药的开发及产业化。

这些政策的陆续出台，为生物类似药的发展提供了有利的条件，对于我国生物类似药的开发具有极其重要的指导意义。

中国TOP10生物类似药研发管线

查询数据发现，截止到2019年12月中国约有391个生物类似药，是拥有生物类似药数量最多的国家。在中国，其已成为当下的热门话题，并且随着一大批原研药专利即将到期，生物类似药俨然成为了必争之地，引得众多药企纷纷布局。

我国在研的生物类似药的靶点主要包括CD20、EFGR、VEGF、TNF、RANKL和HER2。涉及包括阿达木单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、依那西普、英夫利昔单抗、地舒单抗、非格司亭、培非格司亭、雷珠单抗、甘精胰岛素、奥马珠单抗等近50个原研药物。

笔者选取了具有代表性的10个原研药物，对其在中国的生物类似药研发管线进行了整理、分析和汇总，不尽之处敬请补充。

表1.中国TOP10生物类似药

图7.利妥昔单抗结构式

利妥昔单抗（美罗华®）由百健和罗氏（包括美国的基因泰克，日本的中外制药）联合研发，于1997年11月26日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，2008年4月21日被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。该药是一种靶向于CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，其与表达在B‑淋巴细胞表面的CD20抗原结合，通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）杀伤肿瘤B细胞。该药批准的适应症为非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、寻常型天胞疮、肉芽肿血管炎和显微镜下多血管炎等。

今年2月25日，首个国产利妥昔单抗生物类似药汉利康®获批上市。该药是复宏汉霖旗下自主研发的首个单抗药物，用于（1）复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤；（2）先前未经治疗的CD20 阳性III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤；（3）CD20 阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)的治疗，即获批原研利妥昔单抗在中国的所有适应症。作为中国首个生物类似药，汉利康®的获批填补了我国生物类似药市场的空白，增强了高品质生物药的可及性，从而惠及更多淋巴瘤患者。

此外，还有5款处于临床三期、1款处于临床二期、2款处于临床一期、1款临床前研究阶段的药物，具体信息如下表所示：

表2. 利妥昔单抗生物类似药研发管线

图8.曲妥珠单抗结构式

曲妥珠单抗（赫赛汀®）由基因泰克（罗氏的子公司）研发，于1998年9月25日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，2002年9月5日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。曲妥珠单抗是一种人源化IgG1κ型单克隆抗体，其与肿瘤细胞上的HER2结合并介导抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）。该药用于治疗HER2过表达的乳腺癌患、HER2过表达的转移性胃癌或食管胃交界腺癌。

目前，国内尚无曲妥珠单抗生物类似药获批上市。处于第一梯队的是2款BLA申请阶段的药物，分别是三生国健的CMAB-302和上海复宏汉霖的HLX-02。其中复宏汉霖的HLX-02是首个进行头对头国际多中心临床研究并获得申请受理的曲妥珠单抗生物类似药，并且有望成为该公司在中国获批上市的第2款生物类似药。

除了2款BLA申请的药物，还有5款处于临床三期、6款处于临床一期、9款处于临床前研究阶段的药物，具体信息如下表所示：

表3. 曲妥珠单抗生物类似药研发管线

图9.贝伐珠单抗结构式

贝伐珠单抗（安维汀®）是利用重组DNA技术制备的一种人源化单克隆抗体IgG1，通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF与其受体结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，其被应用于多种恶性肿瘤的治疗。

贝伐珠单抗在中国的专利保护于2018年到期，国内目前仅有齐鲁制药的安可达®，于今年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。该药为中国首个获批上市的贝伐珠单抗生物类似药，处于第一梯队。

查询数据发现，目前国内还有2款处于BLA上市申请阶段的贝伐珠单抗生物类似药，分别是沈阳三生制药的SB-8和信达生物的IBI-305。此外，还有12款处于临床三期、11款处于临床一期研究阶段的药物，具体信息如下表所示：

表4. 贝伐珠单抗生物类似药研发管线

雷珠单抗（诺适得®）由基因泰克 (罗氏的子公司)和诺华联合研发，于2006年6月30日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，2011年12月31日获得中国中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。雷珠单抗是一种人源化IgG1κ型单克隆抗体的Fab片段，能与血管内皮生长因子A（VEGF-A）活化形式的受体结合位点结合，阻止VEGF-A与内皮细胞表面的VEGF受体 (VEGFR1和VEGFR2) 结合，从而减少肿瘤新生血管生成。该药用于治疗新生血管(湿性)年龄相关性黄斑变性（AMD），视网膜血管阻塞（RVO）引起的黄斑水肿，糖尿病性黄斑水肿（DME）和糖尿病性视网膜病变(DR)。

国内目前有2款处于临床三期，1款处于临床一期，2款处于临床前研究阶段的药物，其中齐鲁制药的QL-1205于2016年9月获得临床批件，目前已经到了临床三期，是研发进度最快的雷珠单抗生物类似药，具体信息如下表所示：

表5. 雷珠单抗生物类似药研发管线

图11.西妥昔单抗结构式

西妥昔单抗（爱必妥®）由ImClone（礼来的子公司）与BMS联合开发，于2004年2月12日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，2005年12月30日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体（EGFR），并竞争性抑制EGF及其它配体（如转化生长因子α）与该受体的结合。目前该药在全球范围内批准的适应症为转移性头颈癌，非转移性头颈癌，转移性结直肠癌，非小细胞肺癌等。

2017年，随着该药在中国的专利到期，国内有多家药企布局该药的研发，但目前国内还没有获批上市的西妥昔单抗生物类似药。目前进度最快的是四川科伦药业的KL-140,该药目前处于临床三期研究阶段。除了该药，还有8款处于临床一期的药物，具体信息如下表所示：

表6. 西妥昔单抗生物类似药研发管线

英夫利昔单抗（类克®）由杨森（强生的子公司）研发，于1998年8月24日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，2007年5月17日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。该药是人鼠嵌合型单克隆抗体，作为一种肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂，能以高亲和力结合到可溶性和跨膜形式的TNFα上并抑制TNFα与其受体的结合。该药批准的适应症为克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、银屑病和白塞病。

目前，国内英夫利昔单抗的生物仿制药共有5款，包括1款处于BLA上市申请的CMAB-008（上海百迈博制药），还有2款处于临床三期的GB-242（嘉和生物）、HS-626（浙江海正），和2款处于临床前研究阶段的药物，具体信息如下表所示：

表7. 英夫利昔单抗生物类似药研发管线

图13.阿达木单抗结构式

提起大名鼎鼎的“药王”修美乐®，业内应该无所不知。它是全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子ɑ（TNF-ɑ）单克隆抗体，可特异性地与可溶性人TNF-ɑ结合并阻断其与细胞表面TNF受体p55和p75的相互作用，从而有效地阻断TNF-ɑ的致炎作用。除此之外，阿达木单抗还可能通过结合跨膜TNF-ɑ，产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）、诱导细胞凋亡等效应，清除一部分致病的靶细胞。

从2012年开始，艾伯维公司的修美乐®已经连续7年稳坐全球单一药品销售的头把交椅。但受限于高昂的价格，“药王”在国内的销售状况并不如国外那样火热。值得庆祝的是，在今年11月28日，修美乐被国家医保局正式列入国家医保药品目录。纳入医保后，阿达木单抗医保支付标准为1290元/支，将造福广大患者。

鉴于阿达木单抗广阔的市场空间，国内药企已经火热开展阿达木单抗生物类似药的临床试验。2019年11月7日，百奥泰生物制药股份有限公司宣布，公司自主开发的格乐立®（阿达木单抗注射液）获得国家药品监督管理局正式批准，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病等自身免疫性疾病。这是国内获批的首个阿达木单抗生物类似药。

随后，2019年12月10日，海正药业自主研制的阿达木单抗注射液（商品名：安健宁®）上市申请（CXSS1800025）获得国家药监局批准，适应症为强直性脊柱炎、类风湿关节炎和斑块状银屑病。安健宁®是第二款国产阿达木单抗生物类似药。

除了已获批上市的格乐立®和安健宁®，还有2款处于BLA申请、4款处于临床三期、10款处于临床一期、11款处于临床前研究阶段的药物，具体信息如下表所示：

表8. 阿达木单抗生物类似药研发管线

依那西普（恩利®）是第一个批准用于类风湿性关节炎(RA)的TNF拮抗剂，由安进公司和辉瑞公司共同开发，于1998年11月2日获得美国FDA批准，2010年2月26日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。依那西普能特异性结合于TNF分子，抑制TNF-α和TNF-β与细胞表面TNF受体的结合。该药用于治疗类风湿性关节炎（RA）、多关节型幼年特发性关节炎（JIA）、银屑病性关节炎（PsA），强直性脊柱炎（AS）、重度非射线照相的轴性脊柱关节炎和4岁及以上患者斑块状银屑病（PsO）。

国内已有3款依那西普生物类似药获批上市，分别是三生国健的益赛普®、上海塞金生物的强克®、浙江海正的安佰诺®，通用名都是重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白。并且对比其原研药依那西普（恩利®），三生国健的益赛普®在国内获批上市的时间更早。

备注：三生国健的益赛普®、赛金生物的强克®以及海正药业的安佰诺®（皆为依那西普生物类似药），但因为结构上的差异和并没有经过头对头临床试验的对比验证，严格意义上这些产品并不被国际上视作生物类似药。

此外，还有1款齐鲁制药的QL-0902处于BLA上市申请阶段，其有望成为国内第4款获批上市的依那西普生物类似药。1款处于临床二期、1款处于临床一期、2款处于临床前研究阶段药物，具体信息如下表所示：

表9. 依那西普生物类似药研发管线

帕妥珠单抗由基因泰克（罗氏的子公司）研发，于2012年6月8日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，2018年12月17日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，其靶向于表皮生长因子受体2蛋白（HER2），通过抑制HER2及其它HER家族成员之间的配体依赖性异二聚化作用，阻断细胞周期并诱导凋亡。该药批准的适应症为HER2阳性转移性乳腺癌。

我国该品种生物类似药的研发集中于临床一期（2款）和临床前（5款）研究阶段，涉及嘉和生物、正大天晴、百奥泰生物、北京天广实、齐鲁制药、上海复宏汉霖、苏州康宁杰瑞等多家生物制药企业，具体信息如下表所示：

表10. 帕妥珠单抗生物类似药研发管线

地舒单抗（安加维®）由安进（Amgen）研发，于2010年5月26日获得欧洲药物管理局（EMA）批准，并且于今年5月22日，获NMPA有条件批准上市，用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少1处成熟长骨且体重≥45 kg）的青少年患者。该药是一种全人源IgG2型单克隆抗体，能结合RANK配体（RANKL），即一种在破骨细胞的形成、功能和存活过程中所必须的可溶性或跨膜蛋白。

目前，国内有多家药企布局地舒单抗生物类似药，其中齐鲁制药的QL-1206和绿叶制药的LY-01011处于领先地位，正在临床三期研究阶段。此外，还有5款处于临床一期、4款处于临床前研究阶段的药物，具体信息如下表所示：

表11. 地舒单抗生物类似药研发管线

目前中国共有4款“国产”生物类似药已经获批上市，分别是复宏汉霖的汉利康®、百奥泰的格乐立®、海正药业的安健宁®、齐鲁制药的安可达®。此外，还有多款处于BLA上市申请和临床三期阶段的生物类似药，涉及靶点主要包括CD20、EFGR、VEGF、TNF、RANKL和HER2等，各大药企的临床试验正如火如荼的开展，标志着国内生物类似药行业的蓬勃发展。

国产药物的研发，离不开相关政策的支持。从2015年，中国发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，指导和规范生物类似药的研发与评价工作，之后也出台了一系列相关政策。这些政策的相继发布以及注册审批路径日趋明朗毫无疑问为生物类似药的成功上市提供了必要条件。在接下来的几年，中国生物类似药市场规模有望呈现爆发式增长，迎来“黄金时代”。

参考资料：

1.药渡数据库

2.NMPA/CDE/FDA官网

3.上海复宏汉霖、百奥泰、齐鲁制药等官网